一种羰基还原酶及合成(S)-3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法技术

本发明专利技术涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种羰基还原酶及合成(S)

【技术实现步骤摘要】
一种羰基还原酶及合成(S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，具体涉及一种羰基还原酶及合成(S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法。

技术介绍

[0002](S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇，英文名称：(s)
‑3‑
(dimethylamino)
‑1‑
(2
‑
thienyl)
‑1‑
propanol，它是抗抑郁药度洛西汀的重要中间体。
[0003]度洛西汀(Duloxetine)，化学名为(S)－N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩)－1－丙胺)，是由美国礼来公司(Elililly)和勃林格殷格翰公司(Boehinger Ingelheim)合作开发的用于神经系统疾病的治疗药物，是一种5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂(SNRIs)，它作为一种安全有效的抗抑郁剂主要用于治疗重型抑郁症，也可用于糖尿病周围神经痛及女性中至重度应激性尿失禁的治疗；随着全球抑郁人数越来越多，对于高效低毒的抗抑郁药的需求越来越大，而度洛西汀相比于其他抗抑郁药物，如帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀等，具有更好的安全性和耐受性，更少的不良反应，且具有多样的治疗活性，因而销量较高，常年占据全球抗抑郁药销量榜前五，为此，众多研究者致力于度洛西汀及其中间体的合成路线的探索，旨在寻找一条经济、环保、操作简单以及高收率的合成路线。
[0004]度洛西汀作为一种多功能手性药物，仅(S)
‑
型对映体具有药物活性，合成光学纯度高的(S)
‑
度洛西汀具有重要的价值，因此在合成度洛西汀时需要使反应向生成S型产物的方向进行，尽量避免生成R型产物，以减少原料浪费，提高产品质量。
[0005](S)
‑
度洛西汀较为普遍的合成路线如下：
[0006][0007]其中第(Ⅳ)步的(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇，作为合成度洛西汀的关键手性中间体，已成为众多研究者近年来关注热点；目前关于合成关键中间体(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法报道较多，但大部分都是采用化学方法，但在实现该途径的化
学还原法中，由于需要钉金属催化剂催化下通入氢气反应，其经济性、安全性和环境友好性并不能满足生产的需要，利用手性拆分剂作为拆分试剂的化学拆分法，其得率通常较低，并会有大量的R异构体难以得到充分利用，经济性差，也不能作为主要生产方法；目前报道的各类化学法通常都有反应副产物多、反应步骤繁杂、能耗大或经济性差等问题，所以利用生物酶法催化制备(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇，因其高效率、合成条件温和，环境友好和绿色节能等优点在合成(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇方面具有更好的潜能
[0008]现在也已公布了一些生物催化制备(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法，但部分采取了用有机溶剂异丙醇作为供氢体，不可避免地会产生毒性副产物丙酮，或为了增大底物N
‑
甲基
‑3‑
羰基
‑3‑
(2
‑
噻吩基)丙酰胺的溶解度，引入有机溶剂DMSO，如专利US8426178、CN 110923277 A/B、CN 103740738 B等；部分仅选用NADH/NADPH作为供氢体，成本较高且产率不佳，如专利CN 111979207 A；大部分能达到的底物浓度较低且反应时间长，如专利US patent2008/0220484A1、CN 103421854 A等；还有部分尽管采取酶催化方法制备目的产物，其步骤仍然繁琐，如专利CN 112126663 A。
[0009]总体而言，各种生物催化制备(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法相比较化工合成方法在安全、操作、环境友好和收率方面都有不同提升；但都如上文所述，还存有不同程度的缺点，多数生物催化合成(S)
‑3‑
甲氨基
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法还无法做到大规模的工业应用；对于(S)
‑
度洛西汀关键手性中间体的生物制备法还需更多探索，发掘更多有潜力的备用酶源，以获得更丰富的生物催化剂。

技术实现思路

[0010]为了解决上述问题，本专利技术旨在提供一种新的羰基还原酶，提供一种耗时短、操作简单，反应条件温和，环保高效的生产工艺。
[0011]为了实现本专利技术目的，具体采用如下技术手段：
[0012]一种羰基还原酶，所述羰基还原酶的氨基酸序列选自SEDQ ID NO.1、SEDQ ID NO.2、SEDQ ID NO.3、SEDQ ID NO.4、SEDQ ID NO.5、SEDQ ID NO.6。
[0013]优选的，所述羰基还原酶的SEDQ ID NO.1、SEDQ ID NO.2、SEDQ ID NO.3、SEDQ ID NO.4、SEDQ ID NO.5、SEDQ ID NO.6的氨基酸序列所对应的核苷酸序列如SEDQ ID NO.7～SEDQ ID NO.12所示。
[0014]一种合成(S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法，包括如下步骤：
[0015]以3
‑
二甲氨基
‑1‑
(
‑
噻吩基)
‑1‑
丙酮盐酸盐为原料在无机盐溶液环境中加入前述所述的羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶组合物、辅酶因子、供氢体，在25
‑
40℃、pH值为6.8
‑
7.2条件下反应得到目标产物(S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇。
[0016]优选的，所述的无机盐溶液选自PBS缓冲液或三乙醇胺缓冲液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羰基还原酶，其特征在于，所述羰基还原酶的氨基酸序列选自SEDQ ID NO.1、SEDQ ID NO.2、SEDQ ID NO.3、SEDQ ID NO.4、SEDQ ID NO.5或SEDQ ID NO.6。2.根据权利要求1所述的羰基还原酶，其特征在于，所述羰基还原酶的SEDQ ID NO.1、SEDQ ID NO.2、SEDQ ID NO.3、SEDQ ID NO.4、SEDQ ID NO.5、SEDQ ID NO.6的氨基酸序列所对应的核苷酸序列如SEDQ ID NO.7～SEDQ ID NO.12所示。3.一种合成(S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：以3
‑
二甲氨基
‑1‑
(
‑
噻吩基)
‑1‑
丙酮盐酸盐为原料在无机盐溶液环境中加入权利要求1所述的羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶组合物、辅酶因子、供氢体，在25
‑
40℃、pH值为6.8
‑
7.2条件下反应得到目标产物(S)
‑3‑
(二甲氨基)
‑1‑
(2
‑
噻吩基)
‑1‑
丙醇。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张坤晓，侯学雯，杨玉梅，叶佳琪，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：