1H-咪唑[4,5-H]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂制造技术

提供通式(I)的1H

【技术实现步骤摘要】
1H
‑
咪唑[4,5
‑
H]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
[0001]本申请是提交日为2018年3月30日、申请号为201880003193.2、专利技术名称为“1H
‑
咪唑[4,5
‑
H]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术提供一种1H
‑
咪唑[4,5
‑
h]喹唑啉类化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin
‑
dependent kinase，CDK)抑制剂，其对CDK具有广谱、强烈的抑制活性。本专利技术的化合物有效用于治疗癌症、炎症等疾病。

技术介绍

[0003]癌症是全球致死第二主要疾病，世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》称全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。报告还预测全球癌症病例将呈现迅猛增长的态势，由2012年的1400万人逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，其中中国将占全球总量的21.9％。有机构数据显示，在过去30年中，我国癌症死亡率增加了80％，每年癌症发病人数约260万，死亡人数约180万。
[0004]细胞周期是细胞生命活动的重要部分。研究发现，多种恶性肿瘤的发生、发展都与细胞周期调节机制的紊乱有密切关系，因此肿瘤也被认为是一种细胞周期性疾病。20世纪70年代后，美国和英国的三名科学家先后发现了细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白(cyclin)在细胞调控中的重要作用，因而获得了2001年诺贝尔生理学/医学奖。随着人们对细胞周期调控机制的研究不断取得重大进展，特别是揭示了CDK在细胞周期调控中的核心地位，近年来细胞周期蛋白依赖性激酶已成为当前抗癌药物的研究热点。
[0005]细胞周期蛋白依赖性激酶是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶。作为细胞内的重要的信号转导分子，和细胞周期蛋白形成的CDK
‑
细胞周期蛋白复合物，参与细胞的生长、繁殖、休眠或者进入凋亡(Morgan D.O.,Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.1997；13261
‑
13291)。与其它激酶不同的是，CDK必须与细胞周期蛋白形成相应的二聚体复合物才能发生作用。细胞周期蛋白周期性地连续表达和降解，并分别结合到由它们瞬时活化的CDK上，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。此外，CDK还可与CDK抑制因子结合，阻断细胞分裂。人体中已经确认有13个CDK成员(CDK1～13)，与其相应的有12个细胞周期蛋白(A～L)。目前认为，在细胞周期中起调节作用的主要是CDK1、2、4、6和7。
[0006]已经显示细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化暂时异常会导致人类肿瘤的形成(Sherr C.J.,Science 1996；274:1672
‑
1677)。事实上，人类肿瘤的形成普遍与CDK蛋白本身或其调节剂的改变有关(Cordon
‑
Cardo C.,Am.J.Pathol.1995；147,545
‑
560；Karp J.E.and Broder S.，Nat.Med.1995；1:309
‑
320；Hall.M.et al.,Adv.Cancer Res.1996；68:67
‑
108)。天然存在的CDK的蛋白质抑制剂例如p16和p27体外导致肺癌细胞系的生长抑制(Kamb A.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.1998；227:139
‑
148)。小分子CDK抑制剂也可以用于治疗心血管障碍，例如再狭窄和动脉粥样硬化和其它由异常细胞增殖引起的
血管障碍。继发于气囊血管成形术的血管平滑肌增殖和内膜增生被细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21蛋白的过度表达所抑制(Chang M.W.et al.,J.Clin.Invest.，1995；96:2260；Yang Z
‑
Y.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.1996；93:9905)。而且，嘌呤CDK2抑制剂CVT
‑
313(Ki＝95nM)导致大鼠新生内膜形成被抑制80％以上(Brooks E.E.et al.，J.Biol.Chem.1997:29207
‑
29211)。CDK抑制剂能够用于治疗由多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫(例如恶性疟原虫)和DNA与RNA病毒。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶是继发于单纯疱疹病毒(HSV)感染的病毒复制所必需的(Schang L.M.et al.,J.Virol.1998；72:5626)，已知CDK同系物在酵母中扮演关键角色。选择性CDK抑制剂能够用于改善各种自身免疫障碍的后果。慢性炎性疾病类风湿性关节炎是以滑膜组织增生为特征的；滑膜组织增殖的抑制使炎症最小化和防止关节破坏。CDK抑制剂p16蛋白在滑膜成纤维细胞的表达引起生长抑制(Taniguchi K.et al.,Nat.Med.1999；5:760
‑
767)。类似地，在关节炎的大鼠模型中，关节肿胀基本上被p16表达性腺病毒处理所抑制。CDK抑制剂可以有效对抗其它细胞增殖障碍，包括牛皮癣(以角质形成细胞过度增殖为特征)、肾小球性肾炎和狼疮。通过它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进展的能力，某些CDK抑制剂可以用作化学保护剂(Chen et al.,J.Nat.Cancer institute,2000；92:1999
‑
2008)。在使用细胞毒性剂之前用CDK抑制剂预处理癌症患者，能够减少普遍与化疗有关的副作用。正常增殖中的组织被选择性CDK抑制剂的作用保护起来，免受细胞毒性影响。关于细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂的综述文章已经注意到，鉴别抑制特异性CDK蛋白而不抑制其它酶的化合物存在难度。
[0007]针对CDK4和/或CDK6的选择性靶向治疗药物可以在以下几种机制中发挥作用:(1)CDK4基因扩增或蛋白的高表达，这种变化经常出现在高分化和去分化的脂肪肉瘤中，并且也在一些其它实体瘤和血液恶性肿瘤中；(2)细胞周期蛋白Dl的扩增或高表达，这在套细胞淋巴瘤，也在多种实体瘤中观察到；(3)p16 INK4A基因(CDKN2A)的损失，这也是在许多癌症中常见的事件。在细胞里，p16 INK4A蛋白是CDK4的天然抑制剂，有p16损失的癌症一般对CDK4的抑制敏感。例如在卵巢癌中，这些癌细胞系具有低p16蛋白水平和高Rb的表达，会对CDK4的抑制剂比较敏感。因为CDK6和CDK4的蛋白的高度相似性，目前的CDK4抑制剂同时也对CDK6蛋白激酶有类似的抑制作用。目前有三个CDK4/CDK6抑制剂已进入临床试验:帕泊昔布(palbociclib,PD0332991)，LEE011和LY本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，以及它们的混合物：其中：A1选自CR3或N；A2选自CR3或N；A3选自CR3或N；R1选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基任选被氧代或硫代取代；R2选自H、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基任选被氧代或硫代取代；R3选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
L
‑
OR
a
、
‑
L
‑
SR
a
、
‑
L
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
C(O)R
a
、
‑
L
‑
C(O)OR
a
、
‑
L
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
L
‑
S(O)
m
R
a
、
‑
L
‑
S(O)
m
OR
a
、
‑
L
‑
S(O)
m
NR
b
R
c
、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R6、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
L
’‑
C3‑7环烷基、
‑
L
’‑3‑
11元杂环基、
‑
L
’‑
C6‑
10
芳基或
‑
L
’‑5‑
10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R6基团取代；R4选自
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基；R5选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基任选被氧代或硫代取代；R6选自H、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
L
‑
C3‑7环烷基、
‑
L
‑3‑
7元杂环基、
‑
L
‑
C6‑
10
芳基或
‑
L
‑5‑
10元杂芳基；或者同一个碳原子上的两个R6一起形成氧代或硫代；其中：R4任选地被1、2或3个R
’
基团取代，其中R
’
独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R3和R5‑
R6任选地被1、2或3个R”基团取代，其中R”独立地选自H、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、羰基、
‑
L
‑
CN、
‑
L
‑
OR
a
、
‑
L
‑
SR
a
、
‑
L
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
C(O)R
a
、
‑
L
‑
C(S)R
a
、
‑
L
‑
C(O)OR
a
、
‑
L
‑
C(S)OR
a
、
‑
L
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
C(S)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
O
‑
C(O)R
a
、
‑
L
‑
O
‑
C(S)R
a
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(S)
‑
R
a
、
‑
L
‑
S(O)
m
R
a
、
‑
L
‑
S(O)
m
OR
a
、
‑
L
‑
S(O)
m
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
S(O)
m
‑
R
a
、
‑
L
‑
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b
)
‑
S(O)
m
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(O)OR
a
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(S)OR
a
、
‑
L
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
L
‑
C(O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
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b
)
‑
C(S)
‑
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b
R
c
、
‑
L
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
L
‑
C3‑7环烷基、
‑
L
‑3‑
7元杂环基、
‑
L
‑
C6‑
10
芳基或
‑
L
‑5‑
10元杂
芳基；其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
L
‑
C3‑7环烷基、
‑
L
‑3‑
7元杂环基、
‑
L
‑
C6‑
10
芳基或
‑
L
‑5‑
10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
‑
L
‑
CN、
‑
NO2、羰基、
‑
L
‑
OR
a
、
‑
L
‑
SR
a
、
‑
L
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
C(O)R
a
、
‑
L
‑
C(S)R
a
、
‑
L
‑
C(O)OR
a
、
‑
L
‑
C(S)OR
a
、
‑
L
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
C(S)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
O
‑
C(O)R
a
、
‑
L
‑
O
‑
C(S)R
a
、
‑
L
‑
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b
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‑
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‑
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a
、
‑
L
‑
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b
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‑
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‑
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、
‑
L
‑
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m
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a
、
‑
L
‑
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a
、
‑
L
‑
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m
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
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b
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a
、
‑
L
‑
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b
)
‑
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b
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c
、
‑
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、
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‑
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‑
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a
、
‑
L
‑
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‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
L
‑
C(O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
N(R
b
)
‑
C(S)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
L
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
b
R
c
；R
a
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔...

【专利技术属性】
技术研发人员：程航，刘斌，张成刚，余成志，
申请(专利权)人：晟科药业江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：