用靶向癌症的佐剂治疗癌症的方法和组合物技术

在此，发明专利技术人描述将TLR激动剂靶向肿瘤细胞或基质的方法和组合物。本公开的方面涉及包含可操作地连接到p(Man

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用靶向癌症的佐剂治疗癌症的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月3日提交的美国临时专利申请第62/856375号的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍
II.专利

[0003]本专利技术一般涉及医学领域。更特别地，其涉及关于用于治疗癌症的核苷酸构建体、蛋白质和药物载体的组合物和方法。
[0004]III.背景
[0005]产生针对癌症特异性抗原的强大适应性免疫应答在肿瘤根除中起着重要作用。检查点阻断抗体通过重振T细胞的功效来帮助T细胞克服免疫抑制的肿瘤环境，其的出现已成为延长转移性黑色素瘤患者生存时间的突破性癌症治疗方法。尽管其取得成功，但免疫疗法仅在少数患者中仅针对一部分癌症提供持久的临床结果。众所周知，T细胞浸润到肿瘤中的程度可高度预测患者对免疫疗法的反应。许多患者缺乏预先存在的用以重振的抗肿瘤免疫力，或者患有占支配地位的的免疫抑制性肿瘤。对于这些人群，几乎没有有效的疗法来启动T细胞应答、扩增肿瘤反应性细胞或使肿瘤微环境更具炎症性。
[0006]癌症疫苗是免疫疗法的一种形式，通过该疗法，肿瘤蛋白或抗原被用于激活针对癌症的细胞和体液免疫应答。通常，疫苗由特定抗原连同称为佐剂的免疫刺激分子组成。佐剂激活抗原呈递细胞(APC)，允许它们激活识别癌症的T细胞。
[0007]为了克服癌细胞用来避免攻击的多种免疫逃避机制，癌症疫苗必须激活对多种肿瘤抗原的足够大的免疫应答。缺乏强有力的临床批准的佐剂，加上难以识别癌症特异性抗原，成为成功的癌症疫苗接种的主要障碍。尽管各种治疗性癌症疫苗方法在临床前鼠类模型中取得成功，但很少有人能够达到肿瘤控制所需的细胞和体液反应的必要广度和程度。在转化为癌症的临床治疗时，许多疫苗最终无法激活治疗功效所需的细胞毒性CD8+ T细胞反应的足够程度和功能。仍然迫切需要其他方法来诱导针对肿瘤控制所需的癌细胞的细胞免疫应答。

技术实现思路

[0008]在此，专利技术人描述了将TLR激动剂靶向肿瘤细胞或基质的方法和组合物。因此，本公开的方面涉及包含与p(Man
‑
TLR7)可操作地连接的肿瘤靶向剂的多肽。
[0009]p(Man
‑
TLR7)是具有以下结构的共聚物：
[0010][0011]其中波浪线表示与分子例如本文所述的肿瘤靶向剂的连接。
[0012]本公开的其他方面涉及包含与TLR激动剂可操作地连接的肿瘤靶向剂的多肽。其他方面涉及包含本公开的多肽的组合物。其他方面涉及用于治疗对象的癌症的方法，其包括施用本公开的多肽或组合物。其他方面涉及将TLR激动剂靶向对象的肿瘤的方法，其包括施用本公开的多肽或组合物。其他方面涉及用于增加对象的肿瘤中TLR激动剂的积累的方法，所述方法包括向对象施用本公开的多肽或组合物。更进一步的方面涉及用于治疗肿瘤例如对象的肿瘤的方法，所述方法包括向肿瘤或对象施用本公开的多肽或组合物。在一些方面，所述方法用于抑制肿瘤生长或肿瘤进展。抑制可以是至少、至多或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)。
[0013]术语“可操作地连接”是指共价或非共价连接。在一些实施方案中，连接是共价的。在一些实施例中，连接是非共价的。在一些实施方案中，TLR激动剂和/或白蛋白与肿瘤靶向剂共价连接。在一些实施方案中，TLR激动剂与肿瘤靶向剂非共价连接。
[0014]在一些实施方案中，TLR激动剂包含共聚物，其中共聚物包含结构(I)：
[0015][0016]其中A不存在或包含至少一种结合抗原呈递细胞(APC)甘露糖受体的基团；Z包含至少一种Toll样受体(TLR)激动剂；W和Y各自独立地是聚合物的单体单元；m是10至150(或其中可衍生的任何整数)；p是1至20(或其中可衍生的任何整数)。
[0017]在一些实施方案中，TLR激动剂包括具有一般结构(VI)的TLR激动剂：
[0018][0019]其中R1和R2各自独立地是氢原子、卤素、烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、环烷基、经取代的环烷基、杂环烷基、经取代的杂环烷基、芳基或经取代的芳基；R3是包含可聚合基团Y
′
的配体。具体地预想在实施方案中可排除这些种类中的一种或多于一种。
[0020]在一些实施方案中，TLR激动剂包括TLR7激动剂。在一些实施方案中，TLR激动剂是TLR7/8激动剂。在一些实施方案中，TLR激动剂是如本文所述的TLR激动剂。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂靶向肿瘤细胞。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂特异性结合表达于或位于肿瘤细胞表面的蛋白质或肽。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂靶向基质。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂对肿瘤细胞是非特异性的，表明试剂不与肿瘤细胞特异性结合。
[0021]在一些实施方案中，肿瘤靶向剂结合胶原。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包括基质靶向抗体或其基质结合片段。在一些实施方案中，抗体或结合片段特异性结合纤连蛋白，纤连蛋白的选择性剪接结构域、胶原、腱生蛋白、骨膜蛋白、黏结蛋白聚糖、蛋白聚糖或肿瘤基质细胞特异性抗原。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂包含与包含额外结构域A(EDA)的纤连蛋白的选择性剪接结构域特异性结合的Fab或抗体。下表提供了在本公开的方法和组合物中有用的示例性EDA Fab和抗体的实施方案。
[0022][0023][0024]在一些实施方案中，EDA抗体、EDA Fab或EDA抗原结合片段包含重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17
‑
19分别具有至少80％同一性的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3，和轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:22
‑
24分别具有至少80％同一性的氨基酸序列的
LCDR1、LCDR2和/或LCDR3。在一些实施方案中，EDA抗体、EDA Fab或EDA抗原结合片段包含重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17
‑
19分别具有至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)的序列同一性的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3，和轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:22
‑
24分别具有至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)的序列同一性的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和/或LCDR3。在一些实施方案中，EDA抗体、EDA Fab或ED本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其包含与p(Man
‑
TLR)可操作地连接的肿瘤靶向剂。2.根据权利要求1所述的多肽，其中p(Man
‑
TLR)包含p(Man
‑
TLR7)、p(Man
‑
TLR8)、p(Man
‑
TLR7/8)或其组合。3.根据权利要求1所述的多肽，其中p(Man
‑
TLR)包含p(Man
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TLR7)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂靶向肿瘤细胞。5.根据权利要求1至3中任一项所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂靶向基质。6.根据权利要求1至5中任一项所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂包含抗体或其抗原结合片段。7.根据权利要求6所述的多肽，其中抗体或抗原结合片段包含基质靶向抗体或其基质结合片段。8.根据权利要求7所述的多肽，其中抗体或结合片段特异性结合纤连蛋白，纤连蛋白的选择性剪接结构域、胶原、腱生蛋白、骨膜蛋白、黏结蛋白聚糖、蛋白聚糖，或肿瘤基质细胞特异性抗原。9.根据权利要求8所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂包含与包含额外结构域A(EDA)的纤连蛋白的选择性剪接结构域特异性结合的Fab。10.根据权利要求8或9所述的多肽，其中抗体或结合片段包含重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17
‑
19分别具有至少80％同一性的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3；和轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:22
‑
24分别具有至少80％同一性的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和/或LCDR3。11.根据权利要求10所述的多肽，其中抗体或结合片段包含含有与SEQ ID NO:16具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区和/或含有与SEQ ID NO:21具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。12.根据权利要求8至11中任一项所述的多肽，其中抗体或结合片段包含含有与SEQ ID NO:26具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的重链恒定区和/或含有与SEQ ID NO:27具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的轻链恒定区。13.根据权利要求8至11中任一项所述的多肽，其中抗体或结合片段包含含有与SEQ ID NO:20具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的重链恒定区和/或含有与SEQ ID NO:25具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的轻链恒定区。14.根据权利要求1至6中任一项所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂包含特异性结合肿瘤相关抗原的抗体或其抗原结合片段。15.根据权利要求14所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂与CD47或TRP1特异性结合。16.根据权利要求1或5中任一项所述的多肽，其中所述肿瘤靶向剂包含胶原结合域。17.根据权利要求1至16中任一项所述的多肽，其中所述多肽还与白蛋白分子可操作地连接。18.根据权利要求1至17中任一项所述的多肽，...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：