一种美罗培南侧链光学异构体及其制备方法和应用、美罗培南侧链杂质的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种美罗培南侧链光学异构体及其制备方法和应用、美罗培南侧链杂质的检测方法，属于药物中间体合成技术领域。本发明专利技术提供的美罗培南侧链光学异构体为美罗培南侧链生产过程中影响美罗培南侧链产品纯度的物质，即所产生的杂质，所述美罗培南侧链光学异构体能够作为标准品实现对美罗培南侧链中杂质的有效检测，为提高美罗培南侧链产品的质量奠定了基础。奠定了基础。奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种美罗培南侧链光学异构体及其制备方法和应用、美罗培南侧链杂质的检测方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体合成
，尤其涉及一种美罗培南侧链光学异构体及其制备方法和应用、美罗培南侧链杂质的检测方法。

技术介绍

[0002]美罗培南(Meropenem)属于碳青霉烯类抗生素，对厌氧和需氧的革兰氏阳性菌、阴性菌等有良好的抗菌作用，尤其对多重耐药的需氧革兰氏阴性杆菌仍具有抗菌活性。由于化学结构在碳青霉烯母环的4位上引入了甲基，其对人的肾去氢肽酶
‑
1(DHP
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1)的稳定性明显增高，因此不需要同时应用 DHP
‑
1抑制剂，如西司他丁，可以单独进行临床使用。美罗培南侧链 (Meropenem side chain，简称2S4S
‑
M)，即(2S,4S)
‑2‑
二甲基氨基甲酰
‑4‑
巯基
‑1‑
(对硝基苄氧羰基)
‑1‑
吡咯烷(如下式1所示)，是生产碳青霉烯类抗生素美罗培南的关键中间体，该化合物含有两个手性中心。
[0003][0004]随着世界各国对药品杂质危害性的认识越来越深刻，对药物中间体的质量要求也越来越高，美罗培南侧链作为关键医药中间体，其质量情况及纯度直接影响药品的制备及其安全性。由于手性药物及其异构体在人体内可能会产生不同甚至相反的药理作用，因此对合成美罗培南的关键中间体
‑
美罗培南侧链进行光学异构体的合成具有重要的意义。
专利技术内容
[0005]本专利技术的目的在于提供一种美罗培南侧链光学异构体及其制备方法和应用、美罗培南侧链杂质的检测方法，所述美罗培南侧链光学异构体作为美罗培南侧链的杂质，能够作为标准品实现对美罗培南侧链中杂质的检测。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种具有式I所示结构通式的美罗培南侧链光学异构体，
[0008][0009]所述美罗培南侧链光学异构体具有式II、式III或式IV所示结构构型：
[0010][0011]本专利技术提供了上述技术方案所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法，包括以下步骤：
[0012]当所述美罗培南侧链光学异构体具有式II所示结构构型时，所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法包括以下步骤：
[0013]将顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸、氯甲酸对硝基苄酯、第一溶剂、氢氧化钠和水混合，进行酰胺化反应，得到中间体1；
[0014]将所述中间体1、三乙胺、第二溶剂、氯甲酸异丙酯和二甲胺混合，进行酰胺化反应，得到中间体2；
[0015]将所述中间体2、三乙胺、第三溶剂与甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到中间体3；
[0016]将所述中间体3、硫代醋酸钾和第四溶剂混合，进行硫代反应，得到中间体4；
[0017]将所述中间体4与碱液混合，进行水解，得到具有式II所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体；
[0018]所述中间体1具有式a所示结构：
[0019]所述中间体2具有式b所示结构：
[0020]所述中间体3具有式c所示结构：
[0021]所述中间体4具有式d所示结构：
[0022]当所述美罗培南侧链光学异构体具有式III所示结构构型时，所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法包括以下步骤：
[0023]将所述中间体3、溴化钠、碘化钾和第五溶剂混合，进行溴代反应，得到中间体5；
[0024]将所述中间体5与硫代醋酸钾混合，进行取代反应，得到中间体6；
[0025]将所述中间体6与碱液混合，进行水解，得到具有式III所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体；
[0026]所述中间体5具有式e所示结构：
[0027]所述中间体6具有式f所示结构：
[0028]当所述美罗培南侧链光学异构体具有式IV所示结构构型时，所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法包括以下步骤：
[0029]将反式
‑
L
‑
羟脯氨酸、氯甲酸对硝基苄酯、第六溶剂、氢氧化钠和水混合，进行酰胺化反应，得到中间体7；
[0030]将所述中间体7、三乙胺、第七溶剂和氯甲酸异丙酯混合，进行酯化反应，将所得产物与甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到中间体8；
[0031]将所述中间体8与二甲胺混合，进行酰胺化反应，得到中间体9；
[0032]将所述中间体9、溴化钠、碘化钾和第八溶剂混合，进行溴代反应，得到中间体10；
[0033]将所述中间体10与硫代醋酸钾混合，进行取代反应，得到中间体11；
[0034]将所述中间体11与碱液混合，进行水解，得到具有式IV所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体；
[0035]所述中间体7具有式j所示结构：
[0036]所述中间体8具有式h所示结构：
[0037]所述中间体9具有式i所示结构：
[0038]所述中间体10具有式g所示结构：
[0039]所述中间体11具有式k所示结构：
[0040]优选的，制备具有式II所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体时，所所述顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸和氯甲酸对硝基苄酯的摩尔比为(0.76:0.86；制备所述中间体1时，所述(0.6～1.0):(0.8～1.2)；所述酯化反应的温度为
‑
5～10℃，时间为1～6h。
[0041]优选的，制备中间体2时，所述中间体1、三乙胺、氯甲酸异丙酯和二甲胺的摩尔比为(0.10～0.15):(0.15～0.2):(0.12～0.18)：(0.12～0.2)；所述酰胺化反应的温度为
‑
5～10℃，时间为1～6h；
[0042]制备中间体3时，所述中间体2、三乙胺与甲磺酰氯的摩尔比为 (0.10～0.15):(0.13～0.25):(0.11～0.2)；所述磺酰化反应的温度为
‑
5～10℃，时间为1～6h。
[0043]优选的，制备中间体4时，所述中间体3和硫代醋酸钾的摩尔比为 (0.010～0.015):(0.022～0.028)，所述硫代反应的温度为40～60℃，时间为 2～8h。
[0044]优选的，制备中间体5时，所述中间体3、溴化钠和碘化钾的摩尔比为 (0.04～0.05):(0.20～0.03):(0.001～0.01)；所述溴代反应的温度为70～120℃，时间为1～5h。
[0045]优选的，制备中间体7时，所述反式
‑
L
‑
羟脯氨酸和氯甲酸对硝基苄酯的摩尔比为(0.6～0.8):(0.8～1.0)；所述酰胺化反应的温度为
‑
5～10℃，时间为1～6h；
[0046]制备中间体8时，所述中间体7、三乙胺、氯甲酸异丙酯和甲磺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I所示结构通式的美罗培南侧链光学异构体，其特征在于，所述美罗培南侧链光学异构体具有式II、式III或式IV所示结构构型：2.权利要求1所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法，包括以下步骤：当所述美罗培南侧链光学异构体具有式II所示结构构型时，所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法包括以下步骤：将顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸、氯甲酸对硝基苄酯、第一溶剂、氢氧化钠和水混合，进行酰胺化反应，得到中间体1；将所述中间体1、三乙胺、第二溶剂、氯甲酸异丙酯和二甲胺混合，进行酰胺化反应，得到中间体2；将所述中间体2、三乙胺、第三溶剂与甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到中间体3；将所述中间体3、硫代醋酸钾和第四溶剂混合，进行硫代反应，得到中间体4；将所述中间体4与碱液混合，进行水解，得到具有式II所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体；所述中间体1具有式a所示结构：所述中间体2具有式b所示结构：
所述中间体3具有式c所示结构：所述中间体4具有式d所示结构：当所述美罗培南侧链光学异构体具有式III所示结构构型时，所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法包括以下步骤：将所述中间体3、溴化钠、碘化钾和第五溶剂混合，进行溴代反应，得到中间体5；将所述中间体5与硫代醋酸钾混合，进行取代反应，得到中间体6；将所述中间体6与碱液混合，进行水解，得到具有式III所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体；所述中间体5具有式e所示结构：所述中间体6具有式f所示结构：当所述美罗培南侧链光学异构体具有式IV所示结构构型时，所述美罗培南侧链光学异构体的制备方法包括以下步骤：将反式
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L
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羟脯氨酸、氯甲酸对硝基苄酯、第六溶剂、氢氧化钠和水混合，进行酰胺化反应，得到中间体7；将所述中间体7、三乙胺、第七溶剂和氯甲酸异丙酯混合，进行酯化反应，将所得产物与甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到中间体8；将所述中间体8与二甲胺混合，进行酰胺化反应，得到中间体9；将所述中间体9、溴化钠、碘化钾和第八溶剂混合，进行溴代反应，得到中间体10；将所述中间体10与硫代醋酸钾混合，进行取代反应，得到中间体11；将所述中间体11与碱液混合，进行水解，得到具有式IV所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体；
所述中间体7具有式j所示结构：所述中间体8具有式h所示结构：所述中间体9具有式i所示结构：所述中间体10具有式g所示结构：所述中间体11具有式k所示结构：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备具有式II所示结构构型的美罗培南侧链光学异构体时，所述顺式
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羟脯氨酸和氯甲酸对硝基苄酯的摩尔比为(0.6～1.0):(0.8～1.2)；制备所述中间体1时，所述酯化反应的温度为
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5～10℃，时间为1～6h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备中间体2时，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭久合，马巧巧，郭婷婷，吴丹，王金辉，陈玉龙，吴晓阳，卜建安，
申请(专利权)人：天津市敬业精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：