用于治疗活动性强直性脊柱炎的抗TNF抗体、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及利用抗TNF抗体或其抗原结合片段治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的组合物和方法，例如利用具有包含SEQ ID NO:36的重链(HC)和包含SEQ ID NO:37的轻链(LC)的抗TNF抗体进行治疗。行治疗。行治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗活动性强直性脊柱炎的抗TNF抗体、组合物和方法
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[0003]本专利技术涉及利用抗TNF抗体或其抗原结合片段治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的组合物和方法，例如利用具有包含SEQ ID NO:36的重链(HC)和包含SEQ ID NO:37的轻链(LC)的抗TNF抗体进行治疗。

技术介绍

[0004]TNFα是17kD蛋白质亚基的可溶性同源三聚体。还存在膜结合的26kD前体形式的TNF。
[0005]除单核细胞或巨噬细胞以外的细胞也产生TNFα。例如，人非单核细胞肿瘤细胞系产生TNFα以及CD4+和CD8+外周血T淋巴细胞，并且一些培养的T细胞系和B细胞系也产生TNFα。
[0006]TNFα引起促炎作用，该促炎作用导致组织损伤诸如软骨和骨的降解，粘附分子的诱导，诱导血管内皮细胞上的促凝活性，增加中性粒细胞和淋巴细胞的粘附，以及刺激巨噬细胞、中性粒细胞和血管内皮细胞释放血小板活化因子。
[0007]TNFα一直以来与感染、免疫障碍、肿瘤病理学、自身免疫病理学和移植物抗宿主病理学相关联。TNFα与癌症和感染性病理学的关联通常与宿主的分解代谢状态有关。癌症患者体重减轻，通常与厌食症有关联。
[0008]与癌症和其他疾病相关联的明显消瘦被称为“恶病质”。恶病质包括渐进性体重减轻、厌食和恶性生长引起的瘦体重持续侵蚀。恶病质状态导致很多癌症发病率和死亡率。有证据表明TNFα与癌症、感染性病理学和其他分解代谢状态中的恶病质有关。
[0009]据信，TNFα在革兰氏阴性脓毒症和内毒素休克(包括发烧、不适、厌食和恶病质)中起着重要作用。内毒素强烈激活单核细胞/巨噬细胞的产生以及TNFα和其他细胞因子的分泌。TNFα和其他单核细胞衍生的细胞因子介导对内毒素的代谢和神经激素响应。向人类志愿者施用内毒素会产生急性疾病，伴有类似流感的症状，包括发烧、心动过速、代谢率增加和应激激素释放。革兰氏阴性脓毒症患者的循环TNFα增加。
[0010]因此，TNFα涉及炎性疾病、自身免疫疾病、病毒、细菌和寄生虫感染、恶性肿瘤和/或神经退行性疾病，并且是用于疾病诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病的特定生物治疗的有用靶点。已经报道了使用针对TNFα的嵌合单克隆抗体(cA2)的开放标记试验中的有益效果为抑制炎症，并且在类风湿性关节炎和克罗恩氏病复发后成功再治疗。还报道了在随机化、双盲、安慰剂对照试验中使用cA2在类风湿性关节炎中具有抑制炎症的有益效果。
[0011]其他研究者描述了对在体外具有中和活性的重组人TNF具有特异性的mAb。这些
mAb中的一些用于绘制人TNF的表位，开发酶免疫测定法，并帮助纯化重组TNF。然而，由于免疫原性、低特异性和/或药物不适宜性，这些研究没有提供产生可用于人体体内诊断或治疗用途的TNF中和抗体的基础。
[0012]已在除人类以外的哺乳动物中显示出中和TNF的抗血清或mAb可消除不利的生理变化，并防止实验性内毒素血症和菌血症的致死剂量攻击后的死亡。这种效应已经在例如啮齿动物致死率测定和灵长类动物病理学模型系统中得到证实。
[0013]已公开了hTNF的推定受体结合基因座，并且已公开了由TNF的氨基酸11
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13、37
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42、49
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57和155
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157组成的TNFα的受体结合基因座。
[0014]非人类哺乳动物、嵌合抗体、多克隆抗体(例如，抗血清)和/或单克隆抗体(Mab)以及片段(例如，蛋白水解消化或其融合蛋白质产物)是在一些情况下正在研究以尝试治疗某些疾病的潜在治疗剂。然而，当施用给人类时，此类抗体或片段可引发免疫应答。此类免疫应答可导致免疫复合物介导的抗体或片段从循环中清除，并使重复施用不适于治疗，从而降低对患者的治疗有益效果并限制抗体或片段的重新施用。例如，重复施用包含非人部分的抗体或片段可导致血清病和/或过敏反应。为了避免这些和其他问题，已采取了多种方法来降低此类抗体及其部分的免疫原性，包括本领域所熟知的嵌合和人源化。然而，这些和其他方法仍可导致抗体或片段具有一些免疫原性、低亲和力、低亲合力，或者在细胞培养、放大、生产和/或低产量方面存在问题。因此，此类抗体或片段可能不太适合制造或用作治疗性蛋白质。
[0015]因此，需要提供克服这些问题中的一个或多个问题的抗TNF抗体或片段，以及对已知的抗体或其片段的改善。这需要开发(戈利木单抗)，这是一种完全人单克隆抗TNF抗体。

技术实现思路

[0016]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种用于治疗患者的活动性强直性脊柱炎的方法，该方法包括向患者施用包含抗TNF抗体或其抗原结合片段的组合物，其中抗TNF抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:36的重链(HC)和含有氨基酸序列SEQ ID NO:37的轻链(LC)；并且其中患者是所述治疗的响应者，并且与用安慰剂治疗的患者相比，该患者在治疗的第16周被鉴定为在疾病活动方面具有统计意义上的显著改善，其中所述改善得以维持或改善直至治疗的第52周，并且其中所述疾病活动通过选自以下的响应确定：强直性脊柱炎生活质量(AS QoL)的相对于基线的平均变化、简表
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36生理成分汇总(SF
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36PCS)的相对于基线的平均变化、简表
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36心理成分汇总(SF
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36MCS)的相对于基线的平均变化、混合效应重复测量统计模型(MOS
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SS)的相对于基线的平均变化以及EuroQol
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5D视觉模拟量表(EQ
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VAS)的相对于基线的平均变化。
[0017]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种用于治疗患者的活动性强直性脊柱炎的方法，该方法包括向患者施用包含抗TNF抗体或其抗原结合片段的组合物，其中抗TNF抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:36的重链(HC)和含有氨基酸序列SEQ ID NO:37的轻链(LC)；并且其中患者是所述治疗的响应者，并且与用安慰剂治疗的患者相比，该患者在治疗的第16周被鉴定为在疾病活动方面具有统计意义上的显著改善，其中所述改善得以维持或改善直至治疗的第52周，并且其中治疗的第16周的疾病活动的所述统计意义上的显著改善选
自：AS QoL的相对于基线的平均变化＝
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5.4
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5.0标准偏差(SD)、SF
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36PCS的相对于基线的平均变化＝8.5
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7.5SD、SF
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 一种用于治疗患者的活动性强直性脊柱炎的方法，所述方法包括向所述患者施用包含抗TNF抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述抗TNF抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:36的重链（HC）和含有氨基酸序列SEQ ID NO:37的轻链（LC）；并且其中所述患者是所述治疗的响应者，并且与用安慰剂治疗的患者相比，所述患者在所述治疗的第8周被鉴定为在疾病活动方面具有统计意义上的显著改善，其中所述改善得以维持或改善直至所述治疗的第52周，并且其中所述疾病活动通过选自以下的响应确定：强直性脊柱炎生活质量（AS QoL）的相对于基线的平均变化、简表
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36生理成分汇总（SF
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36 PCS）的相对于基线的平均变化、简表
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36心理成分汇总（SF
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36 MCS）的相对于基线的平均变化、混合效应重复测量统计模型（MOS
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SS）的相对于基线的平均变化以及EuroQol
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5D视觉模拟量表（EQ
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VAS）的相对于基线的平均变化。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗的第16周的疾病活动的所述统计意义上的显著改善选自：AS QoL的相对于基线的平均变化=
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5.0标准偏差（SD）、SF
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36 PCS的相对于基线的平均变化=8.5
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7.5 SD、SF
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36 MCS的相对于基线的平均变化=6.5
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9.1 SD、MOS
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SS的相对于基线的平均变化=6.6
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7.2 SD以及EQ
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VAS的相对于基线的平均变化=20.3
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24.6 SD。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物经由静脉输注（IV）施用，使得所述抗体在第0周和第4周以在30
±
10分钟内施用的2mg/kg的剂量施用，然后在此后每8周施用一次（q8w）。4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括在有或没有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）或羟氯喹（HCQ）的情况下施用所述组合物。5.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括在所述施用之前、同时或之后施用包含有效量的至少一种化合物或蛋白质的至少一种组合物，所述化合物或蛋白质选自以下中的至少一者：可检测标记或报道分子、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松弛药、麻醉药、非甾类抗炎药物（NSAID）、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质类固醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫接种剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁药、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子或细胞因子拮抗剂。6. 一种在用于治疗患者的活动性强直性脊柱炎的方法中使用的组合物，所述方法包括向所述患者施用包含抗TNF抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述抗TNF抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:36的重链（HC）和含有氨基酸序列SEQ ID NO:37的轻链（LC）；并且其中所述患者是所述治疗的响应者，并且与用安慰剂治疗的患者相比，所述患者在所述治疗的第8周被鉴定为在疾病活动方面具有统计意义上的显著改善，其中所述改善得以维持或改善直至所述治疗的第52周，并且其中所述疾病活动通过选自以下的响应确定：强直性脊柱炎生活质量（AS QoL）的相对于基线的平均变化、简表
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36生理成分汇总（SF
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36 PCS）的相对于基线的平均变化、简表
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36心理成分汇总（SF
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36 MCS）的相对于基线的平均变化、混合效应重复测量统计模型（MOS
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SS）的相对于基线的平均变化以及EuroQol
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5D视觉模拟量表（EQ
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VAS）的相对于基线的平均变化。7. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述治疗的第16周的疾病活动的所述统计意义上的显著改善选自：AS QoL的相对于基线的平均变化=
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5.4
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5.0标准偏差（SD）、SF
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36 PCS
的相对于基线的平均变化=8.5
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7.5 SD、SF
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36 MCS的相对于基线的平均变化=6.5
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9.1 SD、MOS
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SS的相对于基线的平均变化=6.6
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7.2 SD以及EQ
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VAS的相对于基线的平均变化=20.3
±
24.6 SD。8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物经由静脉输注（IV）施用，使得所述抗TNF抗体或其抗原结合片段在第0周和第4周以在30
±
10分钟内施用的2mg/kg的剂量施用，然后在此后每8周施用一次（q8w）。9.根据权利要求8的在所述方法中使用的所述组合物，其中所述方法还包括在有或没有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）或羟氯喹（HCQ）的情况下施用所述组合物。10.根据权利要求6的在所述方法中使用的所述组合物，其中所述方法还包括在所述施用之前、同时或之后施用包含有效量的至少一种化合物或蛋白质的至少一种组合物，所述化合物或蛋白质选自以下中的至少一者：可检测标记或报道分子、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松弛药、麻醉药、非甾类抗炎药物（NSAID）、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质类固醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫接种剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁药、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子或细胞因子拮抗剂。11. 一种用于治疗患者的活动性强直性脊柱炎的方法，所述方法包括向所述患者施用抗TNF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗TNF抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：