一种托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种治疗免疫性相关性眼病的托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法，该托法替布纳米晶体滴眼剂是将微粉化的托法替布在表面活性剂溶液中高速分散，然后与稳定剂混合，分散均匀后，再进行高压均质循环，得到符合粒度要求的托法替布纳米晶体滴眼剂。其中，表面活性剂为P188

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种治疗免疫性相关性眼病的托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]免疫反应是机体“识别自身、排斥异己”的重要生理功能。免疫性相关性眼病是目前全世界密切关注的疾病，包括葡萄膜炎、角膜炎、眼睑炎、结膜炎、巩膜上炎和巩膜炎，特发性视网膜炎，以葡萄膜炎最为常见。免疫性眼病会造成眼部红肿、视物受损等症状，甚至失明，严重影响生活质量。
[0003]而各种全身性自身免疫性疾病，如脊柱关节炎、白塞病、视网膜血管病变、干燥综合征、肉芽肿性血管炎等，均可造成眼病的发生。例如，白塞病患者有45％～90％会出现眼病，其最常见的眼部病变是葡萄膜炎，尤其年轻男性发病率更高，预后差。白塞病患者出现眼炎4年后50％以上的患者都有较严重的视力障碍，严重影响生活质量。
[0004]此外，脊柱关节炎(SpA)是一组包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎症性肠病性关节炎、反应性关节炎和外周型脊柱关节炎的慢性全身炎症性疾病。眼部受累是SpA最常见的关节外表现，约有1/3表现为葡萄膜炎，其他眼部表现也可出现，如后葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎和角膜炎等。其中，单侧急性前葡萄膜炎(AAU)是SpA相关眼部炎症中最为常见的类型，约占60％～90％，AAU典型临床表现为前驱期仅出现局部感觉异常，随后可因睫状肌痉挛、眼前房炎症而出现畏光和眼部突然疼痛，伴角膜缘充血、瞳孔缩小、视物模糊。且患者可能出现病情反复，不及时就医、及早诊断, 甚至可能导致失明。因此，一旦诊断为免疫性眼病，一定要在早期进行及时彻底的治疗，否则会严重影响患者生活质量。
[0005]目前，免疫相关性眼病的治疗以快速控制眼部炎症为目标，根据情况进行个体化治疗。急性期常以局部糖皮质激素为一线治疗药物，但若炎症严重，则可能需要用眼周或全身糖皮质激素积极治疗。对于反复发作或因慢性葡萄膜炎需要使用全身糖皮质激素或频繁使用眼周糖皮质激素治疗的患者，此会诱发眼压升高，导致视神经损害、视野缺损，也可能继发真菌或病毒感染，可能引起青光眼，对视力健康造成的损害是不可逆的，因此宜使用生物靶向药物尽快控制炎症，减少葡萄膜炎复发，减少药物相关副作用。
[0006]枸橼酸托法替布(tofacitinib)是最早上市的小分子JAK抑制剂，一种具有免疫抑制活性的大环内酯类抗生素，主要通过与JAK1和JAK3的ATP 结合位点相作用(对JAK2的靶向抑制作用较弱)，在基因层面降低STATl与STAT l诱导基因的表达，抑制有关炎性细胞因子的释放，达到有效抗炎的作用。有研究证明，JAK抑制剂对中轴型脊柱关节炎有效，且在强直性脊柱炎的发病机制中JAK1和JAK3发挥重要作用，但其对中轴型脊柱关节炎相关葡萄膜炎疗效的研究相对较少。
[0007]经研究显示，托法替布对至少两种生物制剂治疗无效的幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎患者具有良好的治疗效果。此外，托法替布治疗复发性白塞综合征相关葡萄膜炎也有效。因此，对于难治及复发性的免疫相关性眼病患者，应用托法替布局部治疗是一个很好
的选择。
[0008]但是，现有技术中，托法替布均是以枸橼酸盐或者柠檬酸盐形式制成片剂，并应用于治疗自身免疫性疾病，而将未成盐的托法替布制成纳米晶体滴眼剂的研究还未见报道。

技术实现思路

[0009]为解决上述问题，本专利技术的目的在于提供一种治疗免疫性相关性眼病的托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法。
[0010]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下。
[0011]一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
[0012]S1、将微粉化的托法替布分散于水中，得到溶液A；
[0013]将表面活性剂分散于水中，得到溶液B；
[0014]S2、将溶液A加入溶液B中，分散均匀之后，再与稳定剂混合，分散均匀制得药物粗混悬液；
[0015]S3、将S2的药物粗混悬液置于高压均质机中进行高压均质循环，得到托法替布纳米晶体滴眼剂；
[0016]其中，所述表面活性剂为P188
‑
卵磷脂；所述稳定剂为HPMC、聚乙烯醇、HPMC
‑
多库酯钠中的任意一种或者多种的混合。
[0017]P188
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卵磷脂是泊洛沙姆188与卵磷脂的混合物。HPMC
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多库酯钠是羟丙基甲基纤维素与多库酯钠的混合物。
[0018]进一步，S2中，托法替布、稳定剂、表面活性剂的质量比为1：0.05～ 2：0.05～1。
[0019]进一步，S1中，所述表面活性剂在所述溶液B中的质量体积浓度为 0.075～3mg/mL。
[0020]进一步，S2中，高压均质循环的均质压力为500～1200bar，均质次数为10～20次。
[0021]进一步，S2中，分散操作是在高速剪切乳化机、高压均质机、球磨机或高速搅拌机中进行；且转速为3000～10000rpm，时间为5～10min。
[0022]本专利技术还提供一种托法替布纳米晶体滴眼剂，其特征在于，所述托法替布纳米晶体滴眼剂是由上述制备方法制备得到的；所述托法替布纳米晶体滴眼剂粒径范围为208～600nm。
[0023]本专利技术的有益效果：
[0024]1、本专利技术的托法替布纳米晶体滴眼剂是将微粉化的托法替布表面活性剂溶液中高速分散，然后与稳定剂混合，分散均匀后，再进行高压均质循环，得到符合粒度要求的托法替布纳米晶体滴眼剂。通过表面活性剂与稳定剂的配合对滴眼剂的粒径和电位产生影响，提高稳定性和粘附性，延长药物在眼部滞留时间，且载药率高。药物在角膜前流失速度降低，这一优点可使药物缓慢释放，减少患者滴眼频率，提高患者的顺应性，具有很好的临床应用前景。
[0025]2、本专利技术将托法替布制备成一种托法替布纳米晶体新型滴眼剂，应用局部眼部给药方式治疗免疫性相关性眼病，抑制眼部炎症，改善患者症状，并可避免全身性副反应，提高疗效。
附图说明：
[0026]图1是本专利技术实施例1～3得到的托法替布纳米晶体滴眼剂在兔眼角膜上的粘附性结果柱形图。
具体实施方式
[0027][0028]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0029]基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0030]下述各实施例中所述实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
[0031]实施例1
[0032]一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
[0033]S1、制备药物粗混悬液
[0034]S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将微粉化的托法替布分散于水中，得到溶液A；将表面活性剂分散于水中，得到溶液B；S2、将溶液A加入溶液B中，分散均匀之后，再与稳定剂混合，分散均匀制得药物粗混悬液；S3、将S2的药物粗混悬液置于高压均质机中进行高压均质循环，得到托法替布纳米晶体滴眼剂；其中，所述表面活性剂为P188
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卵磷脂；所述稳定剂为HPMC、聚乙烯醇、HPMC
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多库酯钠中的任意一种或者多种的混合。2.根据权利要求1所述的托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，其特征在于，S2中，托法替布、稳定剂、表面活性剂的质量比为1：0.05～2：0.05～1。3.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑朝晖，王倩倩，高聪聪，张纯祎，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：