本文中描述了可用于检测原发性和转移性肿瘤组织的pH响应性化合物、胶束和组合物。本文中描述的化合物是可用于检测原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)的显像剂。手术期间进行实时荧光成像有助于外科医师检测转移性淋巴结或相对于正常组织描绘肿瘤组织，目标是实现阴性切缘和完全肿瘤切除。现阴性切缘和完全肿瘤切除。现阴性切缘和完全肿瘤切除。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】pH响应性组合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月28日提交的美国临时专利申请No.62/853,593的权益，其通过引用整体并入本文。
[0003]关于联邦资助研究的声明
[0004]本专利技术在美国政府的支持下在国立卫生研究院(National Institutes of Health)的R01 EB 013149和CA 192221下完成。
技术介绍
[0005]在2019年，预计将诊断出约170万例新的癌症病例，并且预计有约610,000名美国人死于癌症。检测原发性和转移性肿瘤组织需要有效的显像剂。
[0006]用于所有阶段实体癌症的治疗指南主要包括手术去除原发性肿瘤以及处于风险中或受累的淋巴结。尽管这些肿瘤类型之间存在生物学和解剖学差异，但术后边缘状态(margin status)是局部肿瘤控制的最重要预后因素之一，并因此是复发性疾病或肿瘤转移的风险(chance)。实体瘤的手术切除是肿瘤学疗效(oncologic efficacy)与正常组织切除最小化之间的平衡，并因此存在功能性发病。这也适用于为诊断和治疗目的而进行的淋巴结切除术，其通常与去除原发性癌症同时进行。淋巴结转移的存在与否是许多实体癌症的最重要的存活决定因素。
[0007]基于细胞成像、天然自发荧光和拉曼散射(Raman scattering)，光学成像策略已迅速适于在术中对组织成像。光学成像的潜能包括摄像系统的实时反馈和可获得性，其提供了广泛的手术视野。克服在手术期间由于癌基因型和组织学表型的多样性而遇到的复杂性的一种策略是靶向癌症中普遍存在的代谢脆弱性。在所有实体癌症中发生有氧糖酵解(被称为瓦尔堡效应(Warburg effect))，其中癌细胞优先摄取葡萄糖并将其转化为乳酸。
[0008]因此，仍然需要建立用于在淋巴系统中确定癌症(尤其是癌症转移)的存在的组合物和方法。
[0009]专利技术概述
[0010]本文中提出的嵌段共聚物利用了癌组织与正常组织之间这种普遍存在的pH差异，并在被细胞摄取之后提供了高度敏感且特异性的荧光响应，从而允许检测肿瘤组织、肿瘤边缘和转移性肿瘤(包含淋巴结)。
[0011]本文中所述的化合物是可用于检测原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)的显像剂。手术期间进行实时荧光成像有助于外科医师检测转移性淋巴结或相对于正常组织描绘肿瘤组织，目标是实现阴性切缘和完全肿瘤切除。来自改善的手术结果的临床益处包括例如降低的肿瘤复发和再手术率、避免不必要的手术以及告知患者治疗计划。
[0012]在某些实施方案中，本文中提供了式(I)嵌段共聚物，或其可药用盐、溶剂合物或水合物：
[0013][0014]其中：n为113；x为60至150；y为0.5至1.5，并且R
’
为卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH。
[0015]在某些实施方案中，本文中提供了胶束，其包含一种或更多种式(I)嵌段共聚物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或同位素变体。
[0016]在某些实施方案中，本文中提供了pH响应性组合物，其包含式(I)嵌段共聚物的胶束，其中所述胶束具有pH转变点和发射光谱。在一些实施方案中，pH转变点为4至8。在一些实施方案中，pH转变点为6至7.5。在一些实施方案中，pH转变点为约4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些实施方案中，pH转变范围(ΔpH
10至90％
)小于1pH单位。在一些实施方案中，发射光谱为700至850nm。在一些实施方案中，pH转变范围(ΔpH
10至90％
)小于0.25pH单位。在一些实施方案中，发射光谱为700至850nm。在一些实施方案中，pH转变范围(ΔpH
10至90％
)小于0.15pH单位。
[0017]在某些实施方案中，本文中提供了对胞内或胞外环境的pH进行成像的方法的方法，其包括：(a)使本公开内容的pH响应性组合物与环境接触；以及(b)检测来自该环境的一种或更多种光信号，其中光信号的检出指示胶束已达到其pH转变点并解离。在一些实施方案中，光信号是荧光信号。在一些实施方案中，对胞内环境进行成像，使细胞在适合于引起摄取pH响应性组合物的条件下与pH响应性组合物接触。在一些实施方案中，胞内环境是细胞的一部分。在一些实施方案中，胞外环境是肿瘤或血管细胞胞外环境。在一些实施方案中，胞外环境是血管内的或血管外的。在一些实施方案中，肿瘤是癌症，其中癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，NHSCC)、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、尿道癌、食管癌、结直肠癌、脑癌或皮肤癌。在一些实施方案中，肿瘤是转移性肿瘤细胞。在一些实施方案中，转移性肿瘤细胞位于淋巴结中。
[0018]根据以下详细描述，本文中所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管指出了具体实施方案，但仅以举例说明的方式给出，因为根据该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的多种改变和修改对于本领域技术人员将变得明显。
[0019]通过引用并入
[0020]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入的相同程度并入本文。
[0021]附图简述
[0022]图1A至1D示出了超pH敏感(ultra pH sensitive，UPS)聚合物胶束探针的二元荧光响应(binary fluorescence response)。(图1A)UPS胶束是响应于阈值质子浓度分解成单聚体的自组装纳米粒。(图1B)两亲性嵌段共聚物的结构使得在特定pKa下能够协同pH响应。(图1C)动态光散射示出了用于USP6.1的单聚体(pH低于pKa)的不同尺寸群体。(图1D)荧光强度的非线性放大示出了对环境pH信号的超pH敏感响应。嵌入管(inset tube)示出了作为pH函数的UPS5.3
‑
ICG(顶部)、UPS6.1
‑
ICG(中间)和UPS6.9
‑
ICG(底部)的近红外显现。
[0023]图2A至2C示出了UPS
‑
ICG纳米粒的体外表征。(图2A)UPS
‑
ICG纳米粒在788nm的λ
最大
处吸收近红外光。(图2B)通过LI
‑
COR Pearl 800nm通道测量的UPS
‑
ICG纳米粒的原始平均荧光强度(raw mean fluorescence intensity)。(图2C)通过动态光散射测量的UPS
‑
ICG纳米粒的数均直径(number mean diameter)。
[0024]图3A至3D示出了经解剖的、肿瘤初始()的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)嵌段共聚物，或其可药用盐、溶剂合物、水合物或同位素变体：其中：n为113；x为60至150；y为0.5至1.5；并且R
’
为卤素、
‑
COH或
‑
C(O)OH。2.胶束，其包含一种或更多种根据权利要求1所述的嵌段共聚物。3.pH响应性组合物，其包含权利要求2所述的胶束，其中所述胶束具有pH转变点和发射光谱。4.权利要求3所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变点为6至7.5。5.权利要求3所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变点为约4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。6.根据权利要求3至5中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述发射光谱为700至850nm。7.根据权利要求3至6中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述组合物的pH转变范围(ΔpH
10至90％
)小于1pH单位。8.权利要求7所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变范围小于0.25pH单位。9.权利要求7所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变范围小于0.15pH单位。10.根据权利要求3至9中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述pH响应性组合物的荧光激活比值大于25。11.根据权利要求3至10中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述pH响应性组合物的荧光激活比值大于50。12.根据权利要求3至11中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述pH响应性组合物的平均对比度大于50。13.显像剂，其包含一种或更多种权利要求1所述的嵌段共聚物。14.权利要求13...
【专利技术属性】
技术研发人员：高金明，巴兰，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。