GDF-15在与改变的生理储备、体能和运动能力相关的虚弱和病症的诊断和治疗的用途制造技术

本文提供了可用于确定虚弱的生物标记物，虚弱的生物标记物标志，以及使用生物标记物对虚弱受试者进行鉴定、分类和治疗的方法。本文还提供了用于对与改变的身体储备、体能和运动能力相关的病症进行确定、鉴定、分类和治疗的生物标记物。生物标记物。生物标记物。

【技术实现步骤摘要】
GDF
‑
15在与改变的生理储备、体能和运动能力相关的虚弱和病症的诊断和治疗的用途


本申请涉及与改变的生理储备、体能和运动能力相关的虚弱和病症的鉴定、分层和治疗。

技术介绍

[0001]虚弱是一种复杂的多域综合征，其特征在于全身生理储备下降、身体健康和体能下降、以及包括高血压和糖尿病的多种医学共病(“多病”)的累积。虚弱包括一系列体征、症状和临床发现，包括骨骼肌消耗(肌肉减少症)、肌肉力量降低、进行性无意体重减轻(恶病质)、厌食、全身性炎症(“炎性衰老”)、神经激素适应不良、免疫功能障碍和抑郁。虚弱是一个严重的问题，因为它难以检测，但是一旦出现，就会迅速导致患者的发病率增加。然而，研究已经表明，虚弱可能是可逆的，并且甚至可以随时间在非虚弱/虚弱前和虚弱状态之间转变。由于上述所有原因，强烈需要鉴定和治疗患者虚弱的新方法。

技术实现思路

[0002]本文提供一种或多种可以对虚弱进行检测、诊断、测量、剖析、分类或分层的血液生物标记物。在一些实施例中，提供了使用任选地与代谢物或代谢组学组合的一种或多种循环血液生物标记物来对虚弱进行检测、诊断、测量、剖析、分类或分层的方法。一些实施例提供了一种随时间监测虚弱状态的方法。另一个实施例提供了使用一种或多种血液生物标记物用于对与改变的身体储备、体能或运动能力相关的病症进行剖析、分类、诊断和风险分层的方法学方法。在一些实施例中，血液生物标记物是生长分化因子15(GDF
‑
15)，也称为巨噬细胞抑制性细胞因子1(MIC
‑/>1)。
[0003]另一个实施例提供了通过使用一种或多种生物标记物，包括但不限于GDF
‑
15和NT
‑
proBNP(B型(脑)利钠肽的N末端激素原)，结合代谢/代谢组学剖析，对伴有/不伴有心脏功能障碍(CD)的虚弱的临床综合征进行剖析、分类、诊断和风险分层的方法学方法。
[0004]另一个实施例提供了一种确定受试者虚弱严重程度的方法，所述方法包括以下步骤：a)测量来自所述受试者的生物样品中的GDF
‑
15水平；b)测量选自由白蛋白、谷氨酰胺和GlycA组成的组的一种或多种生物标记物的水平。
[0005]一些实施例还包括测量选自由磷酸甘油酯、甘氨酸和丙氨酸组成的组的一种或多种生物标记物的水平的步骤。
[0006]一些实施例进一步包括根据文中描述的方法确定虚弱严重程度和治疗被确定为具有严重虚弱的受试者的步骤。
[0007]另一个实施例提供了一种使用生物标记物与代谢剖析或代谢组学剖析组合以提供受试者的总体健康状况(例如内在环境)的全面高维图片的方法。在一些实施例中，总体
健康状况包括对这些状况的一种或多种病理生理学诊断和/或监测。
[0008]另一个实施例提供了GDF
‑
15和NT
‑
proBNP，任选地与代谢组学一起用于对从健壮到虚弱状态的虚弱和非虚弱谱进行鉴定、定义、表征、诊断和剖析的用途，特别是在伴有和不伴有CD的个体的亚表型分析或分类中。
[0009]迄今为止，还没有能够可靠地对虚弱进行检测、诊断、分类或风险分层的可用血液生物标记物或成像测试。因此，本文提供的生物标记物和方法解决了这样的问题，并且还具有优于当前解决方案的若干优点。
[0010]在一些实施例中，使用一种或多种循环生物标记物和广泛的代谢测量/特征(代谢组学)提供疾病状态和/或障碍之间差异的定量，并作为随时间的客观测量。
[0011]在一些实施例中，所提供的方法提供了对虚弱的客观测试、诊断和监测，其是对基于沿多域量表的点评分的虚弱评估方案(例如，Fried表型评估[Fried 2001])的改进，这些虚弱评估方案受到主观性、回忆偏倚、观察者间变异性的限制，要求受试者具有一定水平的听觉、认知和心理能力，并且涉及受血流中的代谢、神经激素和循环因素影响的领域。
[0012]在一些实施例中，与功能性生物标记物(例如NT
‑
proBNP、GDF
‑
15)偶联的1H核磁共振(NMR)Nightingale或类似平台的使用提供了更准确和先进的虚弱相关诊断、健康状态的分类以及健康和疾病管理。
[0013]在一些实施例中，生物标记物与代谢组学(生物标记物指导的代谢组学)的组合提供了内在环境的全面高维图片。
附图说明
[0014]通过以下详细描述结合附图将容易理解本公开。
[0015]图1显示了不同生物标记物的CD的接受者操作特征(ROC)曲线。
[0016]图2A显示了250种代谢物/代谢特征的根据CD状态的NT
‑
proBNP的代谢组学生物标志以及使用β系数值测量的NT
‑
proBNP和代谢物之间的关联强度。
[0017]图2B显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢组学生物标志。
[0018]图2C显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0019]图2D显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0020]图2E显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0021]图2F显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0022]图2G显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0023]图2H显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0024]图2I显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0025]图2J显示了其图2A的NT
‑
proBNP的继续的代谢物组学生物标志。
[0026]图3A显示了虚弱状态之间配对比较的代谢谱。
[0027]图3B显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0028]图3C显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0029]图3D显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0030]图3E显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0031]图3F显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0032]图3G显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0033]图3H显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0034]图3I显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0035]图3J显示了其图3A的继续的代谢谱。
[0036]图4A(i)显示了随虚弱状态改变的GDF
‑
15代谢谱的发现集合。
[0037]图4A(ii)显示了其图4A(i)的GDF
‑
15代谢谱的继续的发现集合。
[0038]图4A(i本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种确定受试者虚弱严重程度的方法，所述方法包括以下步骤：a)测量来自所述受试者的生物样品中的GDF
‑
15水平；以及b)如果所述生物样品中的所述生物标记物的水平高于约2,000pg/ml至6,000pg/ml，则确定所述受试者为虚弱；如果所述生物样品中的所述生物标记物的水平高于500pg/ml至2000pg/ml，则为虚弱前期；以及如果所述生物样品中的所述生物标记物的水平低于500pg/ml，则为健壮的。2.一种确定受试者虚弱严重程度的方法，所述方法包括以下步骤：a)测量来自所述受试者的生物样品中的GDF
‑
15水平；b)测量一种或多种生物标记物的水平，所述生物标记物选自由白蛋白、谷氨酰胺、GlycA、磷酸甘油酯、甘氨酸和丙氨酸组成的组；c)确定总体生物标志得分p；以及d)如果p是Z，则确定所述受试者是虚弱的；其中Z是表1中定义的值，其中相应的灵敏度和特异性值合计在1.4与1.5之间；其中得分p通过以下确定：i)将所述受试者以岁为单位的年龄；性别，女性为0，男性为1；以及所述受试者的生物标记物GDF
‑
15(pg/ml)、白蛋白(g/l)、谷氨酰胺(mmol/l)、GlycA(mmol/l)、磷酸甘油酯(mmol/l)、甘氨酸(mmol/l)和丙氨酸(mmol/l)的血清浓度输入以下等式中：其中H＝(
‑
9.31
±
0.817
×
性别+(0.111
×
年龄)+(0.000121
×
GDF
‑
15)+(0.355
×
Gln)+(0.571
×
白蛋白)+(0.526
×
GlycA)+(
‑
0.256
×
磷酸甘油酯)+(0.266
×
Gly)+(
‑
0.0577
×
Ala)；或者ii)将所述受试者以岁为单位的年龄；性别，女性为0，男性为1；以及所述受试者的生物标记物GDF
‑
15(pg/ml)、白蛋白(g/l)、谷氨酰胺(mmol/l)、GlycA(mmol/l)、磷酸甘油酯(mmol/l)、甘氨酸(mmol/l)和丙氨酸(mmol/l)的log
10
转化血清浓度输入以下等式中：其中H＝
‑
25.54+(
‑
0.95
×
性别)+(0.10
×
年龄)+(1.20
×
GDF
‑
15)+(7.26
×
Gln)+(10.0
×
白蛋白)+(6.30
×
GlycA)+(
‑
3.11
×
磷酸甘油酯)+(3.22
×
Gly)+(
‑
0.97
×
Ala)。3.根据权利要求2所述的方法，其中Z是0.15至0.56。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述Z是0.259或具有根据表1的约登J统计量的最大值的阈值。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述约登J统计量的最大值是0.553。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中如果所述受试者被确定为虚弱，则用运动疗法、物理疗法、理疗、营养补充(一种或多种氨基酸/亮氨酸(在非心脏衰竭中)/蛋白
质)治疗所述受试者，或施用用于治疗受损的心血管或心肺功能的治疗性药物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗性药物为沙库比曲/缬沙坦、达格列净、恩格列净、β阻断剂(例如美托洛尔、卡维地洛、比索洛尔)、肾素
‑
血管紧张素系统抑制剂(例如依那普利、赖诺普利)、盐皮质激素受体拮抗剂(例如依普利酮、螺内酯)、伊伐布雷定、地高辛、正性肌力药(例如多巴酚丁胺、米力农)或变力扩血管剂(例如左西孟旦)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法是体外方法。9.一种确定受试者虚弱严重程度的方法，所述方法包括以下步骤：a)测量来自所述受试者的生物样品中的GDF
‑
15水平；以及b)测量NT
‑
proBNP水平，其中如果NT
‑
proBNP水平升高但GDF
‑
15水平不升高，则确定所述受试者患有心脏功能障碍而不虚弱；如果GDF
‑
15水平升高但NT
‑
proBNP不升高，则确定所述受试者患有全身性生理损伤、灌注不足、糖尿病、炎性疾病或非心脏型虚弱；如果GDF
‑
15和NT
‑
proBNP水平都升高，则确定所述受试者虚弱并且预测患有心力衰竭，以及如果NT
‑
proBNP水平和GDF
‑
15水平都未升高，则确定所述受试者处于虚弱的低风险和心力衰竭的低风险。10.根据权利要求9所述的方法，所述方法进一步包括用指南指导的医学疗法(GDMT)治疗所述受试者的步骤；其中如果所述受试者具有升高水平的NT
‑
proBNP和GDF
‑
15，则将所述受试者作为根据GDMT的晚期D治疗；如果所述受试者具有升高水平的NT
‑
proBNP但不具有升高水平的GDF
‑
15，则进行心脏成像以确定心脏功能障碍的原因并按照根据GDMT的B或C期治疗心脏功能障碍；如果所述受试者具有升高水平的GDF
‑
15但不具有升高水平的NT
‑
proBNP，则进行医学共病的临床评估并按照根据GDMT的B或C期治疗所述受试者；以及如果所述受试者不具有升高水平的NT
‑
proBNP或GDF
‑
15，则将所述患者作为根据GDMT的A期治疗。11.一种鉴定和治疗受试者的虚弱、改变的生理和身体储备、衰老或衰老相关炎症的方法，所述方法包括以下步骤：a)测量来自所述受试者的生物样品中的GDF
‑
15水平；b)测量一种或多种生物标记物的水平，所述生物标记物选自由白蛋白、谷氨酰胺、GlycA、磷酸甘油酯、甘氨酸和丙氨酸组成的组；c)确定总体生物标志得分p；以及d)如果得分p是0.15至0.56，则确定所述受试者虚弱；其中得分p通过以下确定：i)将所述受试者以岁为单位的年龄；性别，女性为0，男性为1；以及所述受试者的生物标记物GDF
‑
15(pg/ml)、白蛋白(g/l)、谷氨酰胺(mmol/l)、GlycA(mmol/l)、磷酸甘油酯(mmol/l)、甘氨酸(mmol/l)和丙氨酸(mmol/l)的血清浓度输入以下等式中：其中H＝(
‑
9.31
±
0.817
×
性别+(0.111
×
年龄)+(0.000121
×
GDF
‑
15)+(0.355
×
Gln)+(0.571
×
白蛋白)+(0.526
×
GlycA)+(
‑
0.256
×
磷酸甘油酯)+(0.266
×
Gly)+(
‑
0.0577
×
Ala)；或者
ii)将所述受试者以岁为单位的年龄；性别，女性为0，男性为1；以及所述受试者的生物标记物GDF
‑
15(pg/ml)、白蛋白(g/l)、谷氨酰胺(mmol/l)、GlycA(mmol/l)、磷酸甘油酯(mmol/l)、甘氨酸(mmol/l)和丙氨酸(mmol/l)的log
10
转化血清浓度输入以下等式中：其中H＝
‑
25.54+(
‑
0.95
×
性别)+(0.10
×
年龄)+(1.20
×
GDF
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15)+(7.26
×
Gln)+(10.0
×
白蛋白)+(6.30
×
GlycA)+(
‑
3.11
×
磷酸甘油酯)+(3.22
×
Gly)+(
‑
0.97
×

【专利技术属性】
技术研发人员：冯以文，李奇，吕亮廷，马青云，胡令芳，
申请(专利权)人：香港中文大学，
类型：发明
国别省市：