防粘连水凝胶组合物制造技术

一种减少或限制组织粘连的方法，包括使组织与有效量的水凝胶组合物接触，该水凝胶组合物包含：按重量计2％至6％的透明质酸和按重量计3％至18％的甲基纤维素，其中水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间；并且其中透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1与1:5w/w之间。水凝胶组合物可以用于减少或限制与手术相关的组织粘连，并且可以用于其中通过小切口或开口进行手术的手术中。于其中通过小切口或开口进行手术的手术中。于其中通过小切口或开口进行手术的手术中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】防粘连水凝胶组合物
[0001]本申请要求2019年5月17日提交的美国申请号62/849739的优先权，其通过引证并入本文。


[0002]本专利技术涉及防粘连水凝胶组合物及施用水凝胶组合物的方法。

技术介绍

[0003]手术后，组织可能粘连在自身和/或其它组织上。这可能会导致术后并发症，例如慢性疼痛。可应用防粘连屏障来限制组织粘连；然而，目前的屏障难以递送和/或不能充分减少或限制组织粘连。需要替代递送策略和组合物来提高这些屏障的功效。

技术实现思路

[0004]在一个实施方式中，提供了一种减少或限制组织粘连的方法，包括使组织与有效量的水凝胶组合物接触，该水凝胶组合物包含：按重量计2％至6％(或更特别地在3％与5％之间)的透明质酸和按重量计3％至18％(或更特别地在8％与10％之间)的甲基纤维素；水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间(或更特别地在10％与16％之间)并且透明质酸与甲基纤维素的比率在1:1w/w与1:5w/w之间(或更特别地在1:1.5w/w与1:3w/w之间，在一个实施方式中为1:2.14w/w)。
[0005]在一些实施方式中，水凝胶组合物由或基本上由按重量计2％至6％(或更特别地在3％与5％之间)的透明质酸和按重量计3％至18％(或更特别地在8％与10％之间)的甲基纤维素组成；水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在8％与24％之间，水凝胶的剩余部分为水和生物相容性缓冲剂和/或盐，其可以包括磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾和/或磷酸二氢钾。r/>[0006]在一个实施方式中，透明质酸的分子量为100,000g/mol至3,000,000g/mol并且甲基纤维素的分子量为10,000g/mol至500,000g/mol。
[0007]水凝胶组合物可以是可注射的。
[0008]组织可以是中枢神经系统、腹腔或关节的组织。
[0009]水凝胶组合物可以在手术期间或围手术期(perioperatively)对患者施用，该手术可以是腹腔镜手术。此类手术包括脊柱手术、椎间盘修复手术、白内障摘除手术、剖腹产手术、关节置换或修复手术、子宫切除手术或牙科手术。
[0010]组织粘连可以是纤维化，其可以是硬脑膜纤维化(dural fibrosis)或椎板切除纤维化(laminectomy fibrosis)。
[0011]有效量可以为1至100mL。
[0012]如实施例中所证明的，组织粘连可被限制大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。
[0013]还提供了用于在上述方法中使用的水凝胶组合物。
附图说明
[0014]图1示出了用于椎板切除纤维化和硬膜外纤维化(epidural fibrosis，硬脑膜上纤维化)水平的评分系统。
[0015]图2A示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5
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L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化的水平：人工脑脊液(aCSF)，或处于以下wt％HA:wt％MC的HAMC的制剂：0.35:0.75、0.7:1.5、1.4:3、2.8:6、4.2:9或5.6:12。
[0016]图2B示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5
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L6椎板切除术的大鼠模型中椎板切除纤维化的水平：aCSF，或处于以下wt％HA:wt％MC的HAMC的制剂：0.35:0.75、0.7:1.5、1.4:3、2.8:6、4.2:9或5.6:12。
[0017]图2C示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5
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L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化和椎板切除纤维化水平的代表性示例：aCSF，或wt％HA:wt％MC为1.4:3或4.2:9的HAMC的制剂。
[0018]图3A示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5
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L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化的水平：aCSF，或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC的制剂。
[0019]图3B示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5
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L6椎板切除术的大鼠模型中椎板切除纤维化的水平：aCSF，或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC的制剂。
[0020]图3C示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5
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L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化和椎板切除纤维化水平的代表性示例：aCSF，或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC的制剂。
具体实施方式
[0021]在任何手术切口后，伤口愈合过程都会导致疤痕组织的形成。虽然疤痕组织对愈合过程必不可少，但它可能会对恢复产生不利影响，并可能导致组织粘连，这可能导致严重的患者发病率，例如慢性疼痛和困难、复杂的后续手术。手术后组织粘连的管理仍然不理想，因为当前的治疗策略，例如粘连屏障，不能充分满足患者的需求。在有小切口或开口的情况下(例如腹腔镜手术或注射)，粘连屏障可能难以递送，并且可能会产生严重的副作用。
[0022]组织粘连可以通过成纤维细胞和纤维化的作用发生。响应于手术造成的组织损伤，可能会出现炎症样响应，其释放组胺、细胞因子和生长因子，并促进成纤维细胞从下层组织迁移。这些成纤维细胞可以浸润其它组织并沉积细胞外基质，导致组织粘连。粘连屏障可用于减少或限制此类成纤维细胞浸润和/或其它组织粘连。
[0023]Kang等人之前研究了2％HA与7％MC凝胶在体内的再吸收(Kang et al.A New Paradigm for Local and Sustained Release of Therapeutic Molecules to the Injured Spinal Cord for Neuroprotection and Tissue Repair,TISSUE ENGINEERING:Part A，第14卷，第3期,2009)。简言之，将HA缀合至BODIPY
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荧光素(BODIPY
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FL)酰肼并且将MC缀合至德克萨斯红酰肼以在大鼠鞘内(IT)空间内可视化。发现HA迅速降解，24小时后荧光面积损失～95％。相比之下，MC在24小时后显示出～65％的初始降解，然后继续在IT空间
内持续至少4天。7天后，检测不到HA和MC的痕迹。鉴于该结果，具有如实施例中确定的特定浓度HAMC的水凝胶在体内限制纤维化数周的能力既令人惊讶又出乎意料。
[0024]在一个实施方式中，提供了一种用于减少或限制组织粘连的水凝胶组合物。在各个实施方式中，本文所述水凝胶组合物的单次施用剂量将组织粘连或纤维化限制了大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。
[0025]虽然所述组合物可以单剂量施用，但在其它实施方式中，可以施用多剂量。
[0026]如本文所用，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少或限制组织粘连的方法，包括使组织与有效量的水凝胶组合物接触，所述水凝胶组合物包含：按重量计2％至6％的透明质酸，和按重量计3％至18％的甲基纤维素，其中，水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间；并且其中，透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1w/w与1:5w/w之间。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在10％与16％之间。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述水凝胶包含按重量计在3％与5％之间的透明质酸。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述水凝胶包含按重量计在8％与10％之间的甲基纤维素。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1.5w/w与1:3w/w之间。6.根据权利要求5所述的方法，其中，透明质酸:甲基纤维素的比率为1:2.14。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述透明质酸具有在100,000g/mol与3,000,000g/mol之间的分子量并且所述甲基纤维素具有在10,000g/mol与500,000g/mol之间的分子量。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶组合物是可注射的。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述组织是中枢神经系统、腹腔或关节的组织。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，在手术期间或围手术期向患者施用所述水凝胶组合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述手术是腹腔镜手术。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述手术包括脊柱手术、椎间盘修复手术、白内障摘除手术、剖腹产手术、关节置换或修复手术、子宫切除手术或牙科手术。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述组织粘连包括纤维化。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述纤维化包括硬脑膜纤维化。15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述纤维化包括椎板切除纤维化。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述有效量在1mL与100mL之间。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述组织粘连被限制大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。18.一种用于在减少或限制组织粘连中使用的水凝胶组合物，包含：按重量计2％至6％的透明质酸，和按重量计3％至18％的甲基纤维素，其中，水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫莉，
申请(专利权)人：多伦多大学管理委员会，
类型：发明
国别省市：