一种利伐沙班的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：以4

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班的制备方法


[0001]本专利技术涉及药品领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。

技术介绍

[0002]利伐沙班，中文化学名：5
‑
氯
‑
N
‑
[[(5S)
‑2‑
氧代
‑3‑
[4
‑
(3
‑
氧代吗啉
‑4‑
基)苯基]‑
)
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑5‑
基]甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺，分子式：C19H18ClN3O5S。利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。利伐沙班用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。
[0003]现有的利伐沙班的合成有多个路线，多采用3种关键的中间体为原料：5
‑
氯噻吩
‑2‑ꢀ
甲酰氯、(S)
‑3‑
氯
‑
1,2
‑
丙二醇、4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
吗啉
‑3‑
酮。以5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酰氯为原料的合成路线常用到氢溴酸、光气或烯丙基胺等，氢溴酸为强腐蚀性液体、光气为剧毒化学品，易出现安全事故，5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酰氯稳定性较差、价格较高，不利于工业化生产。以(S)
‑3‑
氯
‑
1,2
‑
丙二醇为原料的合成路线，操作比较复杂，常用到毒性较大的三苯基膦、氯甲酸甲酯或环保难以处理的吡啶等，且以(S)
‑3‑
氯
‑
1,2
‑
丙二醇为原料手性控制难度大，对成品手性杂质控制有一定影响。以4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
吗啉
‑3‑
酮为原料的合成路线，常会使用到叔丁醇锂、氯化亚砜等。叔丁醇锂易燃，氯化亚砜毒性较大，对环境污染大。
[0004]综上所述，现有的利伐沙班合成路线较多都存在一定的缺点，有的步骤复杂，不易控制；有的用到大量危险性高、毒性高的试剂；有的产率较低原料偏贵。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种利伐沙班的制备方法，其可以适合进行工业化生产，且成本较低，生产出的利伐沙班纯度高、质量好。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0007]一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：以4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮、(S)
‑
N
‑ꢀ
环氧丙基邻苯二甲酰亚胺、5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酸为起始物料，依次经过加成反应制得利伐沙班中间体Ⅰ如下取代反应制得利伐沙班中间体Ⅱ如下胺解脱保护反应制得利伐沙班中间体Ⅲ如下
最后通过缩合反应生成利伐沙班粗品，粗品经脱色精制后得利伐沙班原料药。
[0008]优选地，所述利伐沙班中间体Ⅰ的制备方法包括以下步骤，将异丙醇加入反应釜中开启搅拌，依次向反应釜中加入4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮及(S)
‑
N
‑
环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，升釜内温度至80～85℃，回流反应48h，HPLC中控跟踪，反应结束后加入异丙醇，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为所述利伐沙班中间体Ⅰ。
[0009]优选地，所述利伐沙班中间体Ⅱ的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入二氯甲烷及三乙胺，开启搅拌，依次加入中间体Ⅰ、N，N
‑
羰基二咪唑，升釜内温度至38～45℃，回流反应12h，TLC中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为所述利伐沙班中间体Ⅱ。
[0010]优选地，所述利伐沙班中间体Ⅲ的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入无水乙醇、质量比为30％甲胺水溶液，开启搅拌，加入利伐沙班中间体Ⅱ，升釜内温度至80
±
5℃，搅拌反应2h，TLC中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为利伐沙班中间体Ⅲ。
[0011]优选地，所述利伐沙班粗品的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，开启搅拌，向反应釜中加入利伐沙班中间体Ⅲ、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸、1
‑
羟基苯并三唑、5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酸及N,N
‑
二异丙基乙胺，控釜内温度40
±
5℃，保温搅拌2.5h，TLC中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色或类白色结晶性粉末，即为所述利伐沙班粗品。
[0012]优选地，所述精制方法包括脱色、结晶、干燥。
[0013]优选地，所述脱色包括以下步骤，向反应釜中加入冰乙酸，开启搅拌，加入利伐沙班粗品，使釜内温度升至95
±
5℃，物料溶解完全后，加入药用炭，保温搅拌30min，趁热过滤，将料液全部打入结晶罐中。
[0014]优选地，所述结晶包括以下步骤，开启结晶罐搅拌，降结晶罐内温度25
±
5℃，搅拌析晶3h，放料，用离心机离心，滤饼用丙酮洗涤，淋洗完毕后继续离心1h，离心后得到的产品装盘进行真空干燥。
[0015]优选地，所述干燥包括以下步骤，将利伐沙班湿品装入干燥盘，放进真空干燥箱中，关闭干燥箱门，打开真空阀门，启动加热，控干燥箱内温度至50
±
5℃，真空度
‑
0.090～
ꢀ‑
0.1MPa条件下减压干燥11h，干燥结束后，停止加热，降干燥箱内温度至40℃以下，关闭真空阀门，缓慢打开进气阀，出料。
[0016]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0017]本专利技术合成步骤路线短，具有操作简单、易于控制、收率高、产品纯度高、产品质量好的优势，且减少了危险性高、毒性大的试剂物料的使用。此外，本专利技术产品的总收率为摩尔收率55％
‑
60％，纯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮、(S)
‑
N
‑
环氧丙基邻苯二甲酰亚胺、5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酸为起始物料，依次经过加成反应制得利伐沙班中间体Ⅰ如下取代反应制得利伐沙班中间体Ⅱ如下胺解脱保护反应制得利伐沙班中间体Ⅲ如下最后通过缩合反应生成利伐沙班粗品，粗品经脱色精制后得利伐沙班原料药。2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述利伐沙班中间体Ⅰ的制备方法包括以下步骤，将异丙醇加入反应釜中开启搅拌，依次向反应釜中加入4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮及(S)
‑
N
‑
环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，升釜内温度至80～85℃，回流反应48h，HPLC中控跟踪，反应结束后加入异丙醇，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为所述利伐沙班中间体Ⅰ。3.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述利伐沙班中间体Ⅱ的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入二氯甲烷及三乙胺，开启搅拌，依次加入中间体Ⅰ、N，N
‑
羰基二咪唑，升釜内温度至38～45℃，回流反应12h，TLC中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为所述利伐沙班中间体Ⅱ。4.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述利伐沙班中间体Ⅲ的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入无水乙醇、质量比为30％甲胺水溶液，开启搅拌，加入利伐沙班中间体Ⅱ，升釜内温度至80
±
5℃，搅拌反应2h，TLC中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：周如国，高彬洁，田小龙，高金鑫，
申请(专利权)人：安徽悦康凯悦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：