一种HoshinoamideA的全固相合成方法技术

本发明专利技术公开了一种Hoshinoamide A的全固相合成方法，将Fmoc

【技术实现步骤摘要】
一种Hoshinoamide A的全固相合成方法


[0001]本专利技术属于多肽合成
，涉及一种Hoshinoamide A的全固相合成方法。

技术介绍

[0002]2018年日本东京大学Kiyotake Suenaga教授报道了从海洋蓝藻Caldora penicillata中分离出一种直链肽的化合物Hoshinoamide A，并且通过光谱分析与降解反应对它的结构进行了分析(J.Nat.Prod.2018,81,2545
‑
2552.)。Hoshinoamide A是分子量为1146.48Da的多肽，其肽序为Hba
‑
Aha
‑
N
‑
Me
‑
Leu
‑
Ile
‑
N
‑
Me
‑
D
‑
Val
‑
Gln
‑
Val
‑
N
‑
Me
‑
D
‑
Phe
‑
Pro
‑
OMe：含有两个N
‑
Me
‑
D构型的氨基酸，分别为第2位的N
‑
Me
‑
D
‑
Phe和第五位N
‑
Me
‑
D
‑
Val，除这两个N
‑
Me氨基酸外，还有第7位的N
‑
>Me
‑
Leu，N段连有Aha和Hba两个非氨基酸片段。虽然Hoshinoamide A对HeLa细胞没有表现出任何细胞毒性，但是显示出中等程度的抗疟活性(IC50＝0.52)，是具有一定开发前景的先导化合物。
[0003]然而，天然产物中的Hoshinoamide A含量很低，很难满足对其的药理研究以及量产应用等需要，因此，亟待需要一种简单高效低成本的Hoshinoamide A人工合成方法，用于后续的应用需求，目前还没有任何文献和专利关于它的合成报道。

技术实现思路

[0004]为了达到上述目的，本专利技术提供一种Hoshinoamide A的全固相合成方法，首次人工合成该Hoshinoamide A天然产物，以简单廉价的氨基酸为原料，简单、快速的制备Hoshinoamide A，解决了现有技术中存在的未有Hoshinoamide A人工合成技术的问题。
[0005]本专利技术所采用的技术方案是，一种Hoshinoamide A的全固相合成方法，包括以下步骤：
[0006]步骤一：将Fmoc
‑
Pro
‑
OH偶联到2
‑
CTC树脂上，得到Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂；
[0007]步骤二：脱除Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂的Fmoc保护基团，所得H
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂与Fmoc
‑
N
‑
Me
‑
D
‑
Phe
‑
OH在缩合条件下偶联得到Fmoc
‑
N
‑
Me
‑
D
‑
Phe
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂；
[0008]步骤三：根据Hoshinoamide A肽序，对Fmoc
‑
N
‑
Me
‑
D
‑
Phe
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂按照步骤二的方法依次进行偶联，偶联顺序为：Fmoc
‑
Val
‑
OH、Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
OH、Fmoc
‑
N
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Me
‑
D
‑
Val
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OH、Fmoc
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Ile
‑
OH、Fmoc
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N
‑
Me
‑
Leu
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OH、Fmoc
‑
Aha
‑
OH，以及Fmoc
‑
Hba(tBu)
‑
OH，得到多肽树脂1；
[0009]步骤四：裂解多肽树脂1，得到多肽2；
[0010]步骤五：在缚酸剂的作用下，对多肽2进行甲基化处理，得到Hoshinoamide A粗品；
[0011]步骤六：脱除Hoshinoamide A粗品的Fmoc保护基团，再经HPLC纯化、冻干，得到Hoshinoamide A。
[0012]进一步地，步骤一具体包括以下步骤：将2
‑
CTC树脂置于DCM和DMF的混合溶剂中，再加入Fmoc
‑
Pro
‑
OH以及碱液，进行偶联反应2h～10h；所得偶联产物经DIPEA、MeOH、DMF的混合物纯化处理2h～8h，得到Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂；DCM和DMF的混合溶剂中DCM和DMF的体
积比为1:(1～5)；2
‑
CTC树脂的载量为0.2mmol/g～1.2mmol/g；碱液包括DIPEA、NMM、TEA中的任一种；DIPEA、MeOH、DMF的混合物中DIPEA、MeOH、DMF的体积比为1:(1～5):(5～10)。
[0013]更进一步地，2
‑
CTC树脂中苯丙氨酸、Fmoc
‑
Pro
‑
OH、碱液的摩尔比为1:(2～5):(2～6)；DIPEA、MeOH、DMF的混合物与2
‑
CTC树脂的质量体积比为3mL～4mL：1g。
[0014]进一步地，步骤二中，脱除Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂的Fmoc保护基团具体为：采用含有哌啶的DMF溶液脱除Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂的Fmoc保护基团；含有哌啶的DMF溶液中哌啶的体积分数为10％～20％；Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC与含有哌啶的DMF溶液的质量体积比为1g:18mL～30mL。
[0015]进一步地，步骤二中，缩合条件下采用的缩合剂包括：PyBOP/HOAt/DIPEA、HATU/DIPEA、Bop
‑
Cl/NMM、Bop
‑
Cl/DIPEA、DIC/HOBt、HBTU/HOAt/DIPEA中的任一种；偶联时间为0.5h～5h。
[0016]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Hoshinoamide A的全固相合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将Fmoc
‑
Pro
‑
OH偶联到2
‑
CTC树脂上，得到Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂；步骤二：脱除Fmoc
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Pro
‑2‑
CTC树脂的Fmoc保护基团，所得H
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂与Fmoc
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N
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Me
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D
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Phe
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OH在缩合条件下偶联得到Fmoc
‑
N
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Me
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D
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Phe
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Pro
‑2‑
CTC树脂；步骤三：根据Hoshinoamide A肽序，对Fmoc
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N
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Me
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D
‑
Phe
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂按照步骤二的方法依次进行偶联，偶联顺序为：Fmoc
‑
Val
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OH、Fmoc
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Gln(Trt)
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OH、Fmoc
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N
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Me
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D
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Val
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OH、Fmoc
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Ile
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OH、Fmoc
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N
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Me
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Leu
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OH、Fmoc
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Aha
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OH，以及Fmoc
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Hba(tBu)
‑
OH，得到多肽树脂1；步骤四：裂解多肽树脂1，得到多肽2；步骤五：在缚酸剂的作用下，对多肽2进行甲基化处理，得到Hoshinoamide A粗品；步骤六：脱除所述Hoshinoamide A粗品的Fmoc保护基团，再经HPLC纯化、冻干，得到Hoshinoamide A。2.根据权利要求1所述的一种Hoshinoamide A的全固相合成方法，其特征在于，步骤一具体包括以下步骤：将2
‑
CTC树脂置于DCM和DMF的混合溶剂中，再加入Fmoc
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Pro
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OH以及碱液，进行偶联反应2h～10h；所得偶联产物经DIPEA、MeOH、DMF的混合物纯化处理2h～8h，得到Fmoc
‑
Pro
‑2‑
CTC树脂；所述DCM和DMF的混合溶剂中DCM和DMF的体积比为1:(1～5)；所述2
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CTC树脂的载量为0.2mmol/g～1.2mmol/g；所述碱液包括DIPEA、NMM、TEA中的任一种；所述DIPEA、MeOH、DMF的混合物中DIPEA、MeOH、DMF的体积比为1:(1～5):(5～10)。3.根据权利要求2所述的一种Hoshinoamide A的全固相合成方法，其特征在于，所述2
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CTC树脂中苯丙氨酸、Fmoc
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Pro
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OH、碱液的摩尔比为1:(2～5):(2～6)；所述DIPEA、MeOH、DMF的混合物与所述2<...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海嫔，刘龙，王晴晴，
申请(专利权)人：滁州学院，
类型：发明
国别省市：