阿片类药物质分子用于治疗干眼症和患有过敏症眼睛的用途制造技术

本发明专利技术涉及能够调节CFTR和抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱粒的阿片类药物分子，(3S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Pharmaceutical)，日本大阪)和单位剂量为2％的瑞巴匹特(rebamipid)眼用悬浮液(莫固思达大冢制药(Otsuka Pharmaceutical)，日本东京)。在美国(2018年8月)，一种0.09％环孢菌素A纳米胶束制剂(赛夸
TM
(Cequa
TM
)；太阳制药(Sun Pharmaceuticals)，印度孟买)已被批准用于增加DED患者的泪液分泌。总体而言，这些药物可减轻眼表炎症或稳定泪膜，但尚不清楚哪种药物最适合水溶液缺乏型DED(ADDE)或蒸发性DED患者。戈一史氏(Gougerot
‑
Sjogren)综合征(SGS)与由于泪腺的进行性破坏而导致的干眼症有关，这可能是导致严重角膜炎的原因。SGS是一种自身免疫源性慢性疾病，其特征在于外分泌腺的炎症、进行性和退行性改变，这可能与以不同方式影响关节、皮肤、肺、肾脏或周围神经的系统性病理有关。该疾病的病理生理学特征在于唾液腺和泪腺被CD4+T淋巴细胞和B淋巴细胞进入。这些淋巴细胞的局部活化和增殖触发维持慢性炎症状态的促炎细胞因子的释放，以及自身抗体的分泌，最终导致上皮细胞凋亡而死亡。
[0007]季节性和常年性过敏性结膜炎(眼部过敏)的特点是眼睛发痒、发红、肿胀和流泪。过敏性结膜炎的急性症状以眼睛发痒、发红、肿胀等临床体征和症状为特征。晚期过敏性结膜炎或过敏的炎症反应包括发红、眼睑肿胀和流泪。过敏性结膜炎和鼻结膜炎也可能与其他外部眼部疾病和例如由污染物或其他原因引起的眼干或刺激等疾病共存。这会导致保护眼表免受过敏原侵害的泪膜受损。眼部过敏是干眼症的主要原因之一。有许多治疗过敏性结膜炎的方法，但没有一种治疗过敏性病理引起的干眼症。
[0008]无论病因如何，干眼症的常规和初始治疗均基于：
[0009]‑
尽可能纠正影响因素(药物、环境因素、含有防腐剂的滴眼剂，尤其是季铵盐)；
[0010]‑
和通过泪液替代品的替代治疗[滴眼剂、凝胶中的人工泪液，以及其他2种失败后使用的粘弹性溶液医疗器械]。
[0011]一旦开始，尽管进行了替代疗法，眼干仍会进行，并且可以根据炎症恶性循环的概念持续存在，进行性影响眼表上的所有组织，包括角膜。在严重的情况下，眼干可能导致角膜的严重损伤[或角膜炎]，这会导致一系列症状，从眼表异物感和灼热感到视力下降的永久性疼痛。眼干的严重程度与角膜炎的程度、炎症成分和眼部症状有关。
[0012]为了治疗恶性循环导致的干眼症，有必要治疗几个药理靶点。因此，有必要恢复泪腺分泌的眼泪的产生，以及角膜上皮电解质的分泌。
[0013]2001年发表的一篇文章证明，CFTR在永生化兔角膜上皮细胞系的电解质分泌中起作用(眼科研究与视力学，2001年9月，在兔角膜上皮细胞系中激活CFTR介导的氯电流。A1
‑
纳卡什L(Invest Ophthalmol Vis Sci.2001Sep Activation of a CFTR
‑
mediated chloride current in a rabbit corneal epithelial cell line.Al
‑
Nakkash L))。但也对泪腺的分泌起作用(眼科研究与视力学，2018年1月，CFTR在小鼠泪腺管功能中作用的新见解。贝尔切利O.(Invest Ophthalmol Vis Sci.2018Jan Novel Insight Into the Role of CFTR in Lacrimal Gland Duct Function in Mice.Berczeli O.))。在本文中，作者表明CFTR调节剂能够增加具有正常的CFTR小鼠的泪液分泌。
[0014]CFTR是一种在多种细胞类型中，包括分泌性上皮细胞，表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，它在其中调节跨膜的阴离子流动以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持全身电解质运输至关重要，包括呼吸和消化甚至眼组织。CFTR由约1480个氨基酸组成，形成由重复跨膜结构域组成的蛋白质，每个结构域包含六个
跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过一个大的调节极性结构域[R]与几个磷酸化位点相连，这些磷酸化位点可调节通道活动和细胞流量。
[0015]氯化物转运通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR以及表达在细胞基底外侧表面上的Na+和K+ATP合酶和Cl
‑
通道的协同活动发生。管腔侧的二次主动氯离子转运导致细胞内氯离子的积累，然后可以通过Cl
‑
通道被动地离开细胞，从而导致从基极到顶极的转运。因此，可能从未主动转运的水，根据由钠和氯化物流动产生的跨上皮渗透梯度，通过上皮转运。
[0016]需要寻找新的治疗方法来调节和激活正常的CFTR功能，以治疗似乎通过CFTR功能不足而影响的干眼症的病因。
[0017]过敏性结膜炎是世界上最常见的过敏性疾病之一。由于气候变化、污染、花粉负荷增加以及受试者以应对这些环境变化的增加的免疫敏感性，其发病率正在增加。病理生理学主要涉及与免疫球蛋白E相关的肥大细胞的激活、组胺和其他促进涉及其他免疫细胞的反应的扩散和随后的炎症的介质的释放。
[0018]过敏性结膜炎(AC)在世界范围内的患病率越来越高。眼睛发痒是AC的特有症状，可将其与非过敏性刺激引起的其他眼部疾病区分开来。
[0019]季节性过敏性结膜炎(SAC)和常年性过敏性结膜炎(PAC)是最常见的眼部过敏亚组形式，估计影响15％至25％的美国人口(欧诺等人，2005年，过敏性结膜炎：病理生理学的更新和未来治疗的前景，变态反应与临床免疫学杂志(Ono et al.,2005,Allergic conjunctivitis:update on pathophysiology and prospects for future treatment.J Allergy Clin Immunol))。在欧洲，过敏性结膜炎呈上升趋势，影响多达50％的人口，可能是由于豚草的引入导致的(比尔巴克G.等人，2009，欧洲LEN研究中的豚草致敏表明患病率增加，过敏科学(Burbach G.,et al.2009,Ragweed sensitisation in Europe LEN study suggests increasing prevalence.Allergy))。AC患者通常有双侧瘙痒、流泪、灼痛、血管舒张和水肿。春季角膜结膜炎(SKC)，慢性病态角膜结膜炎对视力有潜在威胁。这些不同的慢性过敏性疾病常伴有干眼症(维拉尼等人，眼部过敏性干眼症，当代过敏临床免疫学，2018(Villani et al.,Ocular allergy dry eye,Curr Opin All CLin Immunol,2018))。
[0020]许多治疗方法被使用，包括抗组胺药滴眼液、基于可的松的滴眼液以及基于免疫抑制剂的滴眼液，例如环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.供于使用的所述(3S)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑3‑
[(5R)
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
5H
‑
[1,3]二氧杂环戊并[4,5
‑
g]异喹啉
‑5‑
基]
‑
3H
‑2‑
苯并呋喃
‑1‑
酮的左旋和右旋对映异构体及其药学上可接受的盐，用于治疗与结膜上皮细胞、泪腺和睑板腺分泌减少有关的疾病。2.供于使用的所述(3S)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑3‑
[(5R)
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
5H
‑
[1,3]二氧杂环戊并[4,5
‑
g]异喹啉
‑5‑
基]
‑
3H
‑2‑
苯并呋喃
‑1‑
酮的左旋和右旋对映异构体及其药学上可接受的盐，用于治疗与眼部过敏相关的疾病。3.根据权利要求1和2所述的供于使用的所述(3S)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑3‑
[(5R)
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
5H
‑
[1,3]二氧杂环戊并[4,5
‑
g]异喹啉
‑5‑
基]
‑
3H
‑2‑
苯并呋喃
‑1‑
酮的左旋和右旋对映异构体及其药学上可接受的盐，用于治疗干眼症。4.根据权利要求2所述的供于使用的所述(3S)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑3‑
[(5R)
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
5H
‑
[1,3]二氧杂环戊并[4,5
‑
g]异喹啉
‑5‑
基]
‑
3H
‑2‑
苯并呋喃
‑1‑
酮的左旋和右旋对映异构体及其药学上可接受的盐，用于治疗与春季角膜结膜炎有关的过敏性眼病。5.根据权利要求3所述的供于使用的所述(3S)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑3‑
[(5R)
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
5H
‑
[1,3]二氧杂环戊并[4,5
‑
g]异喹啉
‑5‑
基]
‑
3H
‑2‑
苯并呋喃
‑1‑
酮的左旋和右旋对映异构体及其药学上可接受的盐，用于治疗与自身免疫性疾病相关的干眼症，如类风湿性多关节炎、系统性红斑狼疮和戈一史氏病。6.根据权利要求2所述的供于使用的所述(3S)

【专利技术属性】
技术研发人员：加埃唐，
申请(专利权)人：加埃唐，
类型：发明
国别省市：