用于治疗干眼症、睑板腺功能障碍及泪腺功能障碍的多功能配体的用途制造技术

本发明专利技术涉及异喹啉多功能配体——1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Pharmaceutical)，日本东京)。美国已批准(2018年8月)0.09％环孢素A纳米胶束制剂(太阳制药(Sun Pharmaceuticals)，印度孟买)用于增大DED患者的泪液生成。总体而言，这些药物可减轻眼表发炎或稳定泪膜，但尚不清楚哪种药物最适合水液缺乏型干眼症(ADDE)或蒸发型干眼症(EDE)。干燥综合征(GSS)因泪腺的进行性破坏而与干眼症相关，泪腺的进行性破坏可能会导致严重的角膜炎。GSS为一种慢性的自身免疫性疾病，其特征在于外分泌腺的进行性、退行性、炎症性受累，此类受累可能与不同程度影响关节、皮肤、肺、肾或周围神经的全身性疾病有关。该病的病理生理学特征在于，CD4+T细胞和B细胞对唾液腺和泪腺的浸润。此类淋巴细胞的局部活化和增殖触发维持慢性炎症状态的促炎细胞因子的释放，以及自身抗体的分泌，最终导致上皮细胞因凋亡而死亡。
[0007]无论病因为何，干眼综合征的常见初期管理均基于：
[0008]‑
尽可能地纠正促进因素(药物；环境因素；含防腐剂，尤其季铵化合物的滴眼液)；
[0009]以及通过泪液替代物(加入滴眼液中的人工泪液，凝胶，以及在此两种物质无效时使用的粘弹性溶液医疗器械)进行替代疗法。
[0010]一旦发端，即使在采用替代疗法的情况下，干眼症也可能继续发展，并根据上述发炎恶性循环概念自我维持，从而对包括角膜在内的所有眼表组织造成进行性损害。在严重情况下，干眼症可对角膜造成严重损害(或引发角膜炎)，相应的一系列症状下至眼表的异物感，上至伴有视力下降的永久性灼痛感。干眼症的严重程度与角膜炎、炎症因素及疼痛性眼部症状的程度有关。
[0011]为了处理导致干眼症的恶性循环的原因，需要对若干药理学靶点进行治疗。多功能配体的功用正在于此。顾名思义，多功能配体对多种药理学靶点具有活性。出于有效性原因，通过降低多功能配体与受体的亲和力而使得其能够以平衡方式在多种药理学靶点上扩散。多功能配体的亲和力在大多数情况下介于100纳摩尔与1微摩尔之间。专利技术人业已证明，曲托喹啉用作多功能配体时，对CFTR和NK1这两种药物靶点具有活性。
[0012]CFTR为一种多功能蛋白。CFTR蛋白为ABC转运蛋白超家族的一员，见于所有生物类别(细菌、古菌及真核生物)。CFTR蛋白与上述超家族所有其他成员的区别在于，其作为离子通道，而且存在独特的调节结构域(R)。CFTR蛋白在上皮细胞中形成可被氯离子和硫氰酸根离子渗透的通道。除通道调节之外，CFTR蛋白的其他功能也已得到论证：ATP转运；胞吐/内吞现象的调节；细胞内细胞器pH值的调节。
[0013]对于干眼综合征而言，不但需要恢复泪腺产生泪液的功能，而且需要恢复角膜上皮分泌电解质的功能。
[0014]2001年发表的一篇论文证明，CFTR对永生化兔角膜上皮细胞系的电解质分泌具有影响(眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol Vis Sci.)，2001年9月，兔角膜上皮细胞系内CFTR介导的氯离子流的活化，阿勒纳卡什(Al
‑
Nakkash)
·
L)。除此之外，CFTR还对泪腺的分泌功能具有影响(眼科研究与视力学，2018年1月，CFTR对小鼠泪腺管功能所起作用方面的新见解，波茨里(Berczeli)
·
O)。在该文中，作者表明，CFTR调节剂能够增加CFTR水平正常的小鼠的泪液分泌。
[0015]CFTR为cAMP/ATP介导的离子通道，该离子通道在包括分泌性上皮细胞在内的多种细胞类型中表达，其中，该离子通道调节阴离子的跨膜流动，以及其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能主要在于维持电解质在包括呼吸组织、消化组织乃至眼
组织在内的整个体内的转运。CFTR由大约1480个氨基酸组成，这些氨基酸构成的蛋白由重复的两个跨膜结构域构成，每一跨膜结构域含有六个跨膜螺旋以及一个核苷酸结合结构域。上述两个跨膜结构域由一个较大的极性调节结构域(R)连接，该调节结构域具有对通道活性和细胞迁移进行调节的若干磷酸化位点。
[0016]氯离子转运通过顶膜上的ENaC和CFTR以及表达于细胞基底外侧表面上的Na+和K+ATP酶和氯离子通道的协同活性进行。管腔一侧的次级主动氯离子转运使得氯离子在细胞内累积，并随后可通过氯离子通道被动离开细胞，从而实现从基极至顶极的转运。如此，使得可能永远无法进行主动转运的水在因钠离子和氯离子的流动而产生的跨上皮渗透梯度的作用下发生跨上皮转运。
[0017]为了治疗似乎受CFTR功能不足影响的干眼综合征病因，需要寻找能够调节及激活CFTR正常功能的新疗法。
[0018]另一方面，最近的证据表明，某些干眼症症状更可能为慢性神经病理学疾病的体现。
[0019]神经源性机制可能在慢性眼表发炎中起到重要作用，其表现可能与反复的眼感觉神经损伤导致的与神经病理变化相关的急性向慢性转变有关。这些神经病理变化也是干眼症的疼痛来源。
[0020]据认为，P物质与神经源性发炎有关(斯登
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ME及其同事，干眼症的病理：眼表与泪腺之间的相互作用，角膜，1998年11月)。
[0021]虽然神经源性发炎在干眼综合征中的作用尚不完全了解，但是其作用肯定至关重要(调研变态反应与临床免疫学杂志(J Investig Allergol Clin Immunol.)，2018年9月，源自变应性结膜炎的神经病理性疼痛和瘙痒机制，库鲁维拉(Kuruvilla)
·
M等)。
[0022]因此，通过同时调节CFTR及抑制P物质而打破干眼综合征的恶性循环可能会成为一项令人感兴趣的课题。P物质在NK1受体激活后分泌。以曲托喹啉为代表的多功能配体由于作为NK1拮抗剂，因此还作为P物质的分泌抑制剂。WO2007/117704A2公开用于治疗结膜炎等免疫系统疾病的曲托喹啉。
[0023]霍兰等人(眼表，第17卷，第3期，2019年7月1日，第412～423页)描述了用于治疗干眼综合征的不同外用化合物。
[0024]弗洛雷斯(Flores)等人(美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB Journal)，第30卷，第5期，2016年5月1日，第1789～1797页)公开了能够增加泪液分泌且防止尤其包括干燥综合征在内的干眼综合征的小分子CFTR活化剂，但未公开曲托喹啉。
[0025]EP2659890A1公开曲托喹啉在治疗纤维化疾病，尤其囊性纤维化中的用途。

技术实现思路

[0026]本专利技术涉及多功能配体的用途，该多功能配体尤其包括基于异喹啉的化合物，此类化合物包括1
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(7
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氨基
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4,5,6
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三乙氧基
‑1‑
氧代
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1,3
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二氢
‑3‑
异苯并呋喃)基
‑8‑
甲氧基
‑2‑
甲基
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6,7...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗干眼综合征的1
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氨基
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4,5,6
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三乙氧基
‑1‑
氧代
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1,3
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二氢
‑3‑
异苯并呋喃)基
‑8‑
甲氧基
‑2‑
甲基
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6,7
‑
亚甲二氧基
‑
2,3,4
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四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的供于使用的1
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氨基
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三乙氧基
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氧代
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二氢
‑3‑
异苯并呋喃)基
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甲氧基
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甲基
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6,7
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亚甲二氧基
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2,3,4
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四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，用于治疗干眼综合征中的疼痛。3.根据权利要求1的供于使用的1
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氨基
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三乙氧基
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二氢
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异苯并呋喃)基
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甲基
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亚甲二氧基
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四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，用于治疗与干燥综合征相关的干眼综合征。4.根据权利要求1的供于使用的1
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氨基
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三乙氧基
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异苯并呋喃)基
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【专利技术属性】
技术研发人员：加埃唐，
申请(专利权)人：加埃唐，
类型：发明
国别省市：