用于共同递送有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗构建体制造技术

本文公开了包含递送颗粒、至少一种有丝分裂激酶抑制剂以及至少一种免疫检查点抑制剂的治疗构建体。还公开了包含有丝分裂激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂以及化学连接子的治疗构建体。这些治疗构建体通过治疗效果和免疫效果两者使癌症死亡，并且在正反馈循环中促进将更多治疗药物靶向递送到存活的癌细胞。所述治疗构建体增强了游离药物的治疗指数并且可以在瘤内或全身使用。此策略可以治疗广泛的癌症类型，并且特别适用于没有明显受体的癌症以靶向癌症递送在其它方面有毒的治疗药物。癌症递送在其它方面有毒的治疗药物。癌症递送在其它方面有毒的治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于共同递送有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗构建体
[0001]关于联邦资助的研究或开发的声明
[0002]本专利技术是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权R44CA217534在政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0003]本公开涉及用于免疫疗法治疗的组合物和方法。基于有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的共同递送描述了治疗构建体。与用于广泛癌症治疗的游离药物对应物相比，这些治疗构建体具有更高的治疗指数和/或更好地触发适应性抗癌免疫。

技术介绍

[0004]免疫检查点抑制剂，如针对PD
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L1、PD
‑
1以及CTLA
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4的抗体，已经在临床上示出了有前途的结果，从而获得了FDA对治疗许多癌症类型的快速批准通道。然而，虽然对免疫检查点阻断做出应答的患者可能示出了强健且持久的应答，但仅总患者中的少数患者做出应答，并且即使对于具有高PD
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L1表达的患者，应答率仍然低于50％(雷克(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗构建体，其包括：递送系统，所述递送系统包括至少一种有丝分裂激酶抑制剂；以及至少一种免疫检查点抑制剂。2.根据权利要求1所述的治疗构建体，其中所述递送系统包括脂质体、基于脂质的颗粒、聚合物颗粒、无机或有机纳米颗粒或微粒或其混合物。3.根据权利要求2所述的治疗构建体，其中所述递送媒剂包括以下中的一或多种：富勒烯、内嵌金属富勒烯、三金属氮化物模板化内嵌金属富勒烯、单壁和多壁碳纳米管、磷酸钙颗粒、铝盐颗粒、支化和树枝状碳纳米管、金纳米棒、银纳米棒、单壁和多壁硼/硝酸盐纳米管、碳纳米管豆荚、碳纳米角、碳纳米角豆荚、脂质体、纳米壳、树枝状大分子、微粒、量子点、超顺磁纳米颗粒、纳米棒、纤维素纳米颗粒、硅、二氧化硅和聚合物微球和纳米球、二氧化硅壳、可生物降解的PLGA微球和纳米球、金纳米颗粒、氧化铈颗粒、氧化锌颗粒、银纳米颗粒、碳纳米颗粒、铁纳米颗粒和/或经修饰的胶束。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述递送媒剂包括介孔二氧化硅纳米颗粒。5.根据权利要求4所述的治疗构建体，其中所述介孔二氧化硅纳米颗粒的平均粒径为约5
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200nm。6.根据权利要求4或5所述的治疗构建体，其中所述介孔二氧化硅纳米颗粒涂覆有交联聚乙烯亚胺和聚乙二醇。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂和/或免疫检查点抑制剂包括寡核苷酸、多核苷酸、小分子抑制剂或抗体。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂是以下各项的抑制剂：polo样激酶(PLK)、极光激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)1、CDK2、HASPIN、单极纺锤体1激酶(Mps1)、NimA相关激酶(NEK)。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂包括以下中的一或多种：GSK461364、BI2536、Tak960、NMS
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P937、沃拉色替、Chk 1激酶抑制剂LY2603618、AU14022、YK
‑4‑
279、AZ703、阿利色替、普瑞色替或AZD7762。10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂包括沃拉色替。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂包括针对以下中的一或多种的siRNA、抑制剂或抗体：PD
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L1、PD
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1、TIM
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3、LAG
‑
3或CTLA
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4。12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是针对PD
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L1、PD
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1或CTLA
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4的抗体。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是针对PD
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L1的抗体。14.根据权利要求13所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂包括以下中的至少一种：纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、伊匹单抗、曲美木单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗或斯巴达珠单抗。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的治疗构建体，其进一步包括佐剂。16.根据权利要求15所述的治疗构建体，其中所述佐剂包括以下中的一或多种：CpG寡核苷酸、含有CpG序列的DNA TLR激动剂、非CpG DNA TLR激动剂、RNA TLR激动剂、铝盐、抗CD40抗体、融合蛋白、细胞因子、小分子TLR激动剂、基于油或表面活性剂的佐剂、脂多糖、植物提取物或其衍生物。17.根据权利要求15或16所述的治疗构建体，其中所述佐剂包括CpG寡核苷酸、咪喹莫特、瑞喹莫特、嘎德莫特、polyI:C、polyICLC、dSLIM或EnanDIM。18.根据权利要求16所述的治疗构建体，其中所述佐剂包括CpG寡核苷酸。19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的治疗构建体，所述治疗构建体的流体动力学尺寸为5
‑
999nm。20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的治疗构建体，所述治疗构建体的流体动力学尺寸为1
‑
1000微米。21.一种治疗构建体，其包括：免疫检查点抑制剂；有丝分裂激酶抑制剂；以及连接所述免疫检查点抑制剂和所述有丝分裂激酶抑制剂的化学连接子。22.根据权利要求21所述的治疗构建体，其中所述有丝分裂激酶抑制剂是寡核苷酸、多核苷酸、小分子抑制剂或抗体。23.根据权利要求21或22所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是寡核苷酸、多核苷酸、小分子抑制剂或抗体。24.根据权利要求21到23中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。25.根据权利要求21到24中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1、PD
‑
1、TIM
‑
3、LAG
‑
3或CTLA
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4的抗体。26.根据权利要求21到25中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1、PD
‑
1或CTLA
‑
4的抗体。27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1的抗体。28.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述有丝分裂激酶抑制剂选自以下：GSK461364、BI2536、Tak960、NMS
‑
P937、沃拉色替、Chk 1激酶抑制剂LY2603618、AU14022、YK
‑4‑
279、AZ703、阿利色替、普瑞色替或AZD7762。29.根据权利要求21到28中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述有丝分裂激酶抑制剂是阿利色替。30.根据权利要求21到29中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述化学连接子包括以下中的一或多种：肼；二硫化物；N
‑
琥珀酰亚胺基
‑4‑
(2
‑
吡啶基二硫代)丁酸酯；N
‑
琥珀酰亚胺基
‑4‑
(2
‑
吡啶基二硫代)
‑2‑
磺基丁酸酯；3
‑
(吡啶
‑2‑
基二磺酰基)丙酸全氟苯酯；3
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基二磺酰基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯；Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly；Ala
‑
Leu
‑
Ala<...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：PDX制药公司，
类型：发明
国别省市：