用于共同递送有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗构建体制造技术

本文公开了包含递送颗粒、至少一种有丝分裂激酶抑制剂以及至少一种免疫检查点抑制剂的治疗构建体。还公开了包含有丝分裂激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂以及化学连接子的治疗构建体。这些治疗构建体通过治疗效果和免疫效果两者使癌症死亡，并且在正反馈循环中促进将更多治疗药物靶向递送到存活的癌细胞。所述治疗构建体增强了游离药物的治疗指数并且可以在瘤内或全身使用。此策略可以治疗广泛的癌症类型，并且特别适用于没有明显受体的癌症以靶向癌症递送在其它方面有毒的治疗药物。癌症递送在其它方面有毒的治疗药物。癌症递送在其它方面有毒的治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于共同递送有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗构建体
[0001]关于联邦资助的研究或开发的声明
[0002]本专利技术是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权R44CA217534在政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0003]本公开涉及用于免疫疗法治疗的组合物和方法。基于有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的共同递送描述了治疗构建体。与用于广泛癌症治疗的游离药物对应物相比，这些治疗构建体具有更高的治疗指数和/或更好地触发适应性抗癌免疫。

技术介绍

[0004]免疫检查点抑制剂，如针对PD
‑
L1、PD
‑
1以及CTLA
‑
4的抗体，已经在临床上示出了有前途的结果，从而获得了FDA对治疗许多癌症类型的快速批准通道。然而，虽然对免疫检查点阻断做出应答的患者可能示出了强健且持久的应答，但仅总患者中的少数患者做出应答，并且即使对于具有高PD
‑
L1表达的患者，应答率仍然低于50％(雷克(Reck)等人,新英格兰医学杂志(NEJM)375(19):1823
‑
1833,2016)。此外，许多初始应答者将产生耐药性并最终复发(金肯斯(Jenkins)等人,英国癌症杂志(Brit J Canc.)118:9,2018)。
[0005]虽然在一般情况下免疫检查点阻断与化疗相比毒性较不严重且较不明显，但由免疫疗法引起的自身免疫性病症令人担忧(托库特(Tocut)等人,自身免疫评论(Autoimmunity Rev)17(6):610
‑
616,2018)。这些抗体的全身分布可以引起异常且不受控制的免疫应答，从而导致免疫相关的副作用(irAE)(雷诺兹(Reynolds)等人,临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol.)36(16_增刊):3096,2018)。虽然通常是可控的，但由于irAE导致的治疗中断时有发生，并且在一些情况下，irAE可能是致命的。
[0006]为了改善癌症治疗结果，研究调查了化疗与免疫检查点抑制剂的组合使用。例如，一项临床试验研究了白蛋白结合型紫杉醇(nab
‑
paclitaxel，abraxane)与PD
‑
L1抗体(阿特珠单抗(atezolizumab))的组合作为转移性TNBC的游离药剂(施密德(Schmid)等人,新英格兰医学杂志379(22):2108
‑
2021,2018)。对于临床前研究，已经报道了用于共同递送多西他赛(docetaxel)和PD
‑
L1抗体(徐(Xu)等人,国际纳米医学杂志(Inter J Nanomed.)14:17
‑
32,2018)或多柔比星(doxorubicin)和PD
‑
L1抗体(艾玛米(Emami)等人,分子制药学(Mol Pharm)16(3):1184
‑
1199,2019)的纳米颗粒。然而，有丝分裂激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的共同递送从未被报道为游离剂或在颗粒上或与化学连接子共同递送。
[0007]有丝分裂激酶抑制剂具有通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来杀死癌细胞的单药剂效力。与杀死任何快速分裂细胞的化学治疗药物不同，有丝分裂激酶抑制剂被认为是靶向疗法，并且应该比化学治疗药物对癌细胞更具特异性。
[0008]然而，目前有丝分裂激酶抑制剂(如PLK1小分子抑制剂)的主要限制包含实体瘤生物利用度低和对其它快速分裂细胞，特别是对造血前体细胞的毒副作用(杰特森
(Gjertsen)和斯科夫斯基(Schoffski),白血病(Leukemia)29(1):11
‑
19,2015)。PLK1抑制剂需要具有长的半衰期，以获得足够的肿瘤生物利用度。这导致血液和骨髓中的造血前体细胞的暴露时间更长，从而导致中性粒细胞减少症(低中性粒细胞)和血小板减少症(低血小板)的剂量限制性毒性(德布劳德(de Braud)等人,肿瘤学年鉴(Annals of Oncol.)/欧洲肿瘤协会(EMSO)26(11):2341
‑
2346,2015；斯科夫斯基等人,欧洲癌症杂志(Euro J Canc.)48(2):179
‑
186,2012；林(Lin)等人,英国癌症杂志110(10):2434
‑
2440,2014；弗洛斯特(Frost)等人,当前肿瘤学(Curr Oncol.)19(1):e28
‑
35,2012)。这突出了将有丝分裂激酶抑制剂靶向递送到癌细胞而不是非靶细胞的需要。
[0009]此外，PLK1抑制剂还可以抑制其它PLK家族成员PLK2和PLK3，这可能进一步导致毒副作用(莱布(Raab)等人,自然通讯(Nat.Comm.)2:395,2011)。在所有PLK1抑制剂中，沃拉色替(Volasertib)(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))已经示出了最有前途的正在进行的III期临床试验，但仅适用于急性髓性白血病(血癌)(杰特森和斯科夫斯基,白血病29(1):11
‑
19,2015)，但由于剂量不足(例如，受毒性限制)，III期试验的结果并不乐观。抑制PLK1用于癌症疗法仍然是一项临床挑战。
[0010]此外，先前的研究阐明了PLK1与调节癌症进展和免疫逃避的许多基因之间的广泛相互作用(兹图尼(Zitouni)等人,分子细胞生物学自然综述(Nat Rev Mol Cell Biol)15(7):433
‑
452,2014；张(Zhang)等人,BMC癌症(BMC Cancer)17(1):861,2017；刘(Liu)等人,转化肿瘤学(Translational Oncol.)10(1):22
‑
23,2016；傅(Fu)和温(Wen),癌症(Cancers)9(10),2017)，这强调了单独使用PLK1抑制剂的单一疗法可能无效。如在各种PLK1抑制剂的临床试验中示出的，单独的有丝分裂激酶抑制剂也具有相当大的毒性。

技术实现思路

[0011]本文描述了基于有丝分裂激酶抑制剂(或有丝分裂抑制剂)和检查点抑制剂的共同递送开发新型治疗构建体。这些治疗构建体比游离药物对应物具有更大的治疗指数，并且可用于广泛的癌症治疗。
[0012]用于改善应答、提高治疗功效和管理免疫检查点阻断和有丝分裂激酶抑制剂的毒性的策略对于治疗癌症而言是非常必要的。免疫检查点抑制剂和有丝分裂激酶抑制剂的单一药剂(即治疗构建体)递送将共同定位治疗效果以实现协同作用，同时降低药物的全身毒性。
[0013]有丝分裂抑制剂和有丝分裂激酶抑制剂具有通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来杀死癌细胞的单一药剂效力。
[0014]癌细胞通过有丝分裂抑制避免死亡的机制是上调免疫检查点以避免免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗构建体，其包括：递送系统，所述递送系统包括至少一种有丝分裂激酶抑制剂；以及至少一种免疫检查点抑制剂。2.根据权利要求1所述的治疗构建体，其中所述递送系统包括脂质体、基于脂质的颗粒、聚合物颗粒、无机或有机纳米颗粒或微粒或其混合物。3.根据权利要求2所述的治疗构建体，其中所述递送媒剂包括以下中的一或多种：富勒烯、内嵌金属富勒烯、三金属氮化物模板化内嵌金属富勒烯、单壁和多壁碳纳米管、磷酸钙颗粒、铝盐颗粒、支化和树枝状碳纳米管、金纳米棒、银纳米棒、单壁和多壁硼/硝酸盐纳米管、碳纳米管豆荚、碳纳米角、碳纳米角豆荚、脂质体、纳米壳、树枝状大分子、微粒、量子点、超顺磁纳米颗粒、纳米棒、纤维素纳米颗粒、硅、二氧化硅和聚合物微球和纳米球、二氧化硅壳、可生物降解的PLGA微球和纳米球、金纳米颗粒、氧化铈颗粒、氧化锌颗粒、银纳米颗粒、碳纳米颗粒、铁纳米颗粒和/或经修饰的胶束。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述递送媒剂包括介孔二氧化硅纳米颗粒。5.根据权利要求4所述的治疗构建体，其中所述介孔二氧化硅纳米颗粒的平均粒径为约5
‑
200nm。6.根据权利要求4或5所述的治疗构建体，其中所述介孔二氧化硅纳米颗粒涂覆有交联聚乙烯亚胺和聚乙二醇。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂和/或免疫检查点抑制剂包括寡核苷酸、多核苷酸、小分子抑制剂或抗体。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂是以下各项的抑制剂：polo样激酶(PLK)、极光激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)1、CDK2、HASPIN、单极纺锤体1激酶(Mps1)、NimA相关激酶(NEK)。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂包括以下中的一或多种：GSK461364、BI2536、Tak960、NMS
‑
P937、沃拉色替、Chk 1激酶抑制剂LY2603618、AU14022、YK
‑4‑
279、AZ703、阿利色替、普瑞色替或AZD7762。10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种有丝分裂激酶抑制剂包括沃拉色替。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂包括针对以下中的一或多种的siRNA、抑制剂或抗体：PD
‑
L1、PD
‑
1、TIM
‑
3、LAG
‑
3或CTLA
‑
4。12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1、PD
‑
1或CTLA
‑
4的抗体。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1的抗体。14.根据权利要求13所述的治疗构建体，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂包括以下中的至少一种：纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、伊匹单抗、曲美木单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗或斯巴达珠单抗。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的治疗构建体，其进一步包括佐剂。16.根据权利要求15所述的治疗构建体，其中所述佐剂包括以下中的一或多种：CpG寡核苷酸、含有CpG序列的DNA TLR激动剂、非CpG DNA TLR激动剂、RNA TLR激动剂、铝盐、抗CD40抗体、融合蛋白、细胞因子、小分子TLR激动剂、基于油或表面活性剂的佐剂、脂多糖、植物提取物或其衍生物。17.根据权利要求15或16所述的治疗构建体，其中所述佐剂包括CpG寡核苷酸、咪喹莫特、瑞喹莫特、嘎德莫特、polyI:C、polyICLC、dSLIM或EnanDIM。18.根据权利要求16所述的治疗构建体，其中所述佐剂包括CpG寡核苷酸。19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的治疗构建体，所述治疗构建体的流体动力学尺寸为5
‑
999nm。20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的治疗构建体，所述治疗构建体的流体动力学尺寸为1
‑
1000微米。21.一种治疗构建体，其包括：免疫检查点抑制剂；有丝分裂激酶抑制剂；以及连接所述免疫检查点抑制剂和所述有丝分裂激酶抑制剂的化学连接子。22.根据权利要求21所述的治疗构建体，其中所述有丝分裂激酶抑制剂是寡核苷酸、多核苷酸、小分子抑制剂或抗体。23.根据权利要求21或22所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是寡核苷酸、多核苷酸、小分子抑制剂或抗体。24.根据权利要求21到23中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。25.根据权利要求21到24中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1、PD
‑
1、TIM
‑
3、LAG
‑
3或CTLA
‑
4的抗体。26.根据权利要求21到25中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1、PD
‑
1或CTLA
‑
4的抗体。27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述免疫检查点抑制剂是针对PD
‑
L1的抗体。28.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述有丝分裂激酶抑制剂选自以下：GSK461364、BI2536、Tak960、NMS
‑
P937、沃拉色替、Chk 1激酶抑制剂LY2603618、AU14022、YK
‑4‑
279、AZ703、阿利色替、普瑞色替或AZD7762。29.根据权利要求21到28中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述有丝分裂激酶抑制剂是阿利色替。30.根据权利要求21到29中任一权利要求所述的治疗构建体，其中所述化学连接子包括以下中的一或多种：肼；二硫化物；N
‑
琥珀酰亚胺基
‑4‑
(2
‑
吡啶基二硫代)丁酸酯；N
‑
琥珀酰亚胺基
‑4‑
(2
‑
吡啶基二硫代)
‑2‑
磺基丁酸酯；3
‑
(吡啶
‑2‑
基二磺酰基)丙酸全氟苯酯；3
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基二磺酰基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯；Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly；Ala
‑
Leu
‑
Ala<...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：PDX制药公司，
类型：发明
国别省市：