靶向HER2的亲和体及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种靶向HER2的亲和体及其应用。所述靶向HER2的亲和体RESCA

【技术实现步骤摘要】
靶向HER2的亲和体及其应用


[0001]本专利技术涉及有机化学、射性化学和临床核医学
，具体地说，涉及一种靶向HER2的亲和体及其应用。

技术介绍

[0002]随着核医学与分子生物学的深入发展与融合，医学影像技术迈向分子影像学时代，其中正电子发射计算机断层显像（Positron Emission Tomography，PET）进行功能学显像使得人们真正从分子水平开始认识并诊断疾病，尤其在肿瘤的诊疗方面凸显出其优势。通过示踪病变组织的受体变化、细胞信号转导的异常，从而克服现代诊断技术中的缺陷，为肿瘤的早期诊断、临床分期、疗效评估提供依据，并对预后进行评价，同时也可应用于肿瘤的靶向治疗。肿瘤放射免疫显像是将针对肿瘤相关抗原的特异性抗体或其片段用放射性核素标记后注入人体，随血液流达肿瘤组织，与肿瘤的相关抗原结合，从而使肿瘤组织局部放射性浓聚超过正常组织，然后用核医学显像设备定性、定位显示原发灶和全身转移灶，特别是能够发现其它诊断技术难于明确的隐匿病灶。α或β放射性核素在衰变过程中，可以释放出α射线或β射线等，具有较强的电离辐射效应，对于肿瘤细胞或异常增殖组织等具有较强的杀灭作用。核素治疗就是指利用具有治疗作用的放射性核素，如
131
I，
90
Y，
177
Lu，
225
Ac，
213
Bi等核素或标记药物，近距离精准杀伤病变细胞和组织，达到治疗的目的。
[0003]人类表皮生长因子受体2（HER2），为表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族成员之一，在多种肿瘤组织中均有不同程度的表达。HER2扩增或过表达与肿瘤高侵袭性，易复发，死亡率增加密切相关。研究显示，在乳腺癌（20%~30%）、胃癌（7%~34%）、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均存在不同程度的HER2过表达，国内胃癌患者的HER2阳性率为12%~13%。HER2过表达往往预示患者预后差。HER2过表达的患者能够从HER2靶向治疗中获益。多种靶向HER2的药物相继问世，最具代表性的靶向HER2治疗药物曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)与HER2的胞外结构域结合后，选择性地阻断HER2相关信号通路。曲妥珠单抗联合化学治疗对HER2过表达的晚期胃癌较单纯化疗明显延长总生存期。
[0004]已有多项研究表明靶向HER2的PET/CT分子成像可用于乳癌、胃癌的病灶显像，可显示肿瘤HER2表达的异质性，并可用于原发灶HER2表达阴性患者阳性灶的筛选，并能较准确的预测靶向治疗的疗效。
64
Cu或
89
Zr标记完整抗体（Trastuzumab, Pertuzumab）的临床研究相继出现，在HER2阳性患者筛选、HER2靶向疗效预测、HER2异质性监测等方面显示出重要的价值。但是完整抗体的血液药代动力学较慢，需要半衰期相对长的核素标记，血池及肝脏背景高，为了获得较好的图像对比度，需要较长时间点的显像（
64
Cu
‑
trastuzumab最佳显像时间为1
‑
2天，
89
Zr
‑
trastuzumab 最佳显像时间为标记4
‑
6天）。
[0005]亲和体（Affibody）是一种衍生于葡萄球菌A蛋白Z结构域的人工蛋白质分子，为单链结构，由58个氨基酸组成，相对分子质量约为6.5 kDa，最早应用于分子影像学中的是HER2特异性的affibody。第一代HER2靶向的亲和体主要为ZHER2:4，第二代亲合体ZHER2:342是通过对成熟的亲合体系列进行定点变异而筛选得到的，亲和力较ZHER2:4有显著提高
(22pM vs 50 nM)。近年来，放射性核素标记的ZHER2:342及其类似物（ZHER2:2891、ZHER2:2395等）在肿瘤分子影像中的应用开始受到人们的广泛关注。Affibody由于其分子量小，生物分布快，可短时间内显像（1
‑
4h），辐射低于长半衰期分子探针，核素标记亲和体在靶向HER2显像中显示出独特的优势。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种靶向HER2的亲和体及其应用。
[0007]为了实现本专利技术目的，第一方面，本专利技术提供一种靶向HER2的亲和体RESCA
‑
HER2
‑
BCH，RESCA
‑
HER2
‑
BCH的结构为：RESCA
‑
(AEEA)
‑
VDNKFNKEMRNAYWEIALLPNLNNQQKRAFIRSLYDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK[(Acp)
‑
(Acp)]（SEQ ID NO:1）。
[0008]其中，RESCA为双功能螯合剂，Acp为6
‑
氨基己酸。
[0009]本专利技术的HER2亲和体可通过本领域各种多肽合成/修饰方法制得，例如，先合成氨基酸序列，再与Fmoc
‑
AEEA（CAS No.:166108
‑
71
‑
0）反应，将反应所得产物脱Fmoc即得。
[0010]第二方面，本专利技术提供亲和体RESCA
‑
HER2
‑
BCH在制备靶向HER2的肿瘤显像剂或治疗药物中的应用。
[0011]第三方面，本专利技术提供一种分子探针，其为核素标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH。
[0012]所述核素可选自
68
Ga、
18
F、
90
Y、
177
Lu、
225
Ac或
213
Bi等。
[0013]第四方面，本专利技术提供一种靶向HER2的PET/CT分子诊断显像剂，其有效成分为
68
Ga或
18
F标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH。
[0014]第五方面，本专利技术提供一种肿瘤治疗药物，其有效成分为
68
Ga或
18
F标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH。
[0015]第六方面，本专利技术提供分子探针
68
Ga
‑
RESCA
‑
HER2
‑
BCH的制备方法，其中
68
Ga
‑
RESCA
‑
HER2
‑
BCH为
68
Ga标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH。
[0016]68
Ga
‑
RESCA...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.靶向HER2的亲和体RESCA
‑
HER2
‑
BCH，其特征在于，RESCA
‑
HER2
‑
BCH的结构为：RESCA
‑
(AEEA)
‑
VDNKFNKEMRNAYWEIALLPNLNNQQKRAFIRSLYDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK[(Acp)
‑
(Acp)]；其中，RESCA为双功能螯合剂，Acp为6
‑
氨基己酸。2.权利要求1所述亲和体在制备靶向HER2的肿瘤显像剂或治疗药物中的应用。3.分子探针，其特征在于，其为核素标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH，所述RESCA
‑
HER2
‑
BCH的结构同权利要求1中所述。4.根据权利要求3所述的分子探针，其特征在于，所述核素选自
68
Ga、
18
F、
90
Y、
177
Lu、
225
Ac或
213
Bi。5.靶向HER2的PET/CT分子诊断显像剂，其特征在于，有效成分为
68
Ga或
18
F标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH，所述RESCA
‑
HER2
‑
BCH的结构同权利要求1中所述。6.肿瘤治疗药物，其特征在于，有效成分为
90
Y、
177
Lu、
225
Ac或
213
Bi标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH，所述RESCA
‑
HER2
‑
BCH的结构同权利要求1中所述。7.分子探针
68
Ga
‑
RESCA
‑
HER2
‑
BCH的制备方法，其特征在于，
68
Ga
‑
RESCA
‑
HER2
‑
BCH为
68
Ga标记的RESCA
‑
HER2
‑
BCH，所述RESCA
‑
HER2
‑
BCH的结构同权利要求1中所述；
68
Ga
‑
RESCA
‑
HER2
‑
BCH的制备方法包括：取1 mL 0.05 M HCl溶液淋洗
68
Ga至65 μl 1M NaAc中；将10 μl 10 mg/ml的RESCA
‑
HER2
‑
BCH水溶液加入上述体系，混匀，90
±5o
C反应10<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志，郭晓轶，朱华，刘特立，周妮娜，刘福涛，
申请(专利权)人：北京肿瘤医院北京大学肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：