一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种GLP

【技术实现步骤摘要】
一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法


[0001]本专利技术属于多肽制药领域，具体涉及一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法。

技术介绍

[0002]GLP-1受体激动剂可同时降糖、减重、降压、调脂，保护胰岛β细胞功能，且具有心血管获益，为美国指南中推荐地位最高的新机制降糖药，美国指南推荐可用于一线治疗，推荐地位仅次于二甲双胍。
[0003]CN101910193A中介绍了结合使用重组表达技术和化学肽合成法产生在N端部分含非蛋白氨基酸端GLP-1类似物和衍生物的半重组方法。在说明书中介绍了做N-羟基琥珀酰亚胺酯的方法，用Boc-His(Boc)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH、Fmoc-His(Boc)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-Aib-OH、Boc-His(Boc)-Aib-OH等物料和HSTU、TSTU或者DCC/NHS等反应得到N-羟基琥珀酰亚胺酯，然后经过一定的后处理得到活化酯。在实际生产中，物料不稳定、物料采购困难以及活化酯在处理过程中会分解等问题，不利于工业放大生产。

技术实现思路

[0004]本专利技术为了解决GLP-1类似物片段活化酯制备不利于工业放大生产的问题，本专利技术提供一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法。本方法通过选择多肽片段，与适合的缩合剂反应获得操作简单、易于放大生产的活化酯的制备方法。
[0005]本专利技术提供一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，包括以下步骤：
[0006]GLP-1类似物的多肽片段与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，其中GLP-1类似物的多肽片段选自Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH、Boc-His(Trt)-Aib-OH或tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu；缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB；所述的碱选自DIEA、NMM、Et3N；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈。
[0007]在本专利技术的一些实施方案中，反应温度为-10-30℃，优选为0-10℃。
[0008]在本专利技术的一些实施方案中，反应时间为0.5-1h，反应0.5-1h转化率大于70％，优选大于80％。
[0009]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段与缩合剂的摩尔比为0.9-2.0，优选为1.0-1.2。
[0010]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段与有机溶剂的质量体积比以mg/ml计为40-400：1，优选80-300：1。
[0011]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段与碱的摩尔比为1-3：1；优选为1-1.5：1。
[0012]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应；所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB，优选为DSC；所述的碱选自DIEA、NMM、Et3N或DIC，优选为DIEA；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF。
[0013]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与
DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应。
[0014]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应。
[0015]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和Et3N的体系中反应。
[0016]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和NMM的体系中反应。
[0017]在本专利技术的另一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib
–
OH与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB；所述的碱选自DIEA、NMM、Et3N或DIC；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF。
[0018]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib
–
OH与DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应。
[0019]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib
–
OH与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应。
[0020]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib
–
OH与TSTU在DMF和DIEA的体系中反应。
[0021]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib
–
OH与HOBt在DMF和DIC的体系中反应。
[0022]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib
–
OH与HONB在DMF和DIC的体系中反应。
[0023]在本专利技术的又一些实施方案中，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB，优选为TSTU或DSC；所述的碱选自DIEA、NMM、Et3N或DIC，优选为DIEA；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF。
[0024]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应。
[0025]在本专利技术的一些实施方案中，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与TSTU在DMF和DIEA的体系中反应。
[0026]在本专利技术的一些实施发难中，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应。
[0027]本专利技术的方法采用适合的缩合剂和易商业化生产的原料制备活化酯，有效缩短了活化酯的制备时间，产物无需后处理即可用于GLP-1类似物的合成，避免了后处理过程中活化酯分解；本专利技术的方法适合工业化放大生产。
具体实施方式
[0028]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实例。凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0029]所使用的缩略词的含义如下表所示。
[0030][0031]实施例1：Boc-His(Trt)-Aib-Glu(O-tBu)-Gly-OSu的合成
[0032][0033]称取82.5g Boc-Hi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：GLP-1类似物的多肽片段与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，其中GLP-1类似物的多肽片段选自Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH、Boc-His(Trt)-Aib-OH或tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu；缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB；所述的碱选自DIEA、NMM、Et3N；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈。2.根据权利要求1所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，反应温度为-10-30℃，优选为0-10℃。3.根据权利要求1或2所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5-1h。4.根据权利要求1至3任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，多肽片段与缩合剂的摩尔比为0.9-2.0，优选为1.0-1.2。5.根据权利要求1至4任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，多肽片段与有机溶剂的质量体积比以mg/ml计为40-400：1，优选80-300：1。6.根据权利要求1至5任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，多肽片段与碱的摩尔比为1-3：1；优选为1-1.5：1。7.根据权利要求1至6任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应；所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB，优选为DSC；所述的碱选自DIEA、NMM、Et3N或DIC，优选为DIEA；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF；优选地，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应；更优选地，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应；或，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和Et3...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚建英，杨燕苹，刘晨，康艳萍，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：