胰高血糖素和GLP-1协同激动剂化合物制造技术

本发明专利技术涉及胰高血糖素和GLP

【技术实现步骤摘要】
胰高血糖素和GLP
‑
1协同激动剂化合物
[0001]本申请是申请日为2016年6月16日的中国专利申请201680036771.3“胰高血糖素和GLP
‑
1协同激动剂化合物”的分案申请。


[0002]本专利技术属于医药领域。更具体地，本专利技术属于治疗糖尿病和肥胖的领域，并且涉及激动胰高血糖素(Gcg)受体和胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体两者的化合物。具体提供的是泌酸调节肽/胰高血糖素类似物，其具有用于调节Gcg受体和GLP
‑
1受体两者活性而引入的氨基酸修饰。

技术介绍

[0003]过去数十年，糖尿病的流行率持续上升。II型糖尿病(T2D)是最普遍的糖尿病形式，其贡献了所有糖尿病的约90%。T2D的特征在于由胰岛素耐受性引起的高血糖水平。治疗T2D的现行标准包括节食和锻炼以及可用的口服或可注射的降糖药。尽管如此，许多患T2D的患者仍然得不到充分控制。不受控的糖尿病导致多种病况，其影响患者的发作率和死亡率。糖尿病患者的首要死亡原因是心血本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种下述式的化合物或其药学上可接受的盐：His
‑
Xaa2
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asp
‑
Glu
‑
Lys
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Glu
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Xaa28
‑
Gly
‑
Gly
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly其中Xaa2是Aib；Xaa28是Glu或Ser；20位的Lys通过经由(i)直接键或(ii)20位的Lys与C14
‑
C24脂肪酸之间的接头而使Lys侧链的ε
‑
氨基与C14
‑
C24脂肪酸缀合从而被化学修饰；且C端氨基酸任选被酰胺化(SEQ ID NO: 2)。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xaa28是Glu。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xaa28是Ser。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中20位的Lys通过经由20位的Lys与C14
‑
C24脂肪酸之间的接头而与C14
‑
C24脂肪酸缀合从而被化学修饰。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头选自：(a) 式I的氨基聚乙二醇羧酸盐：H
‑
{NH
‑
CH2‑
CH2‑
[O
‑
CH2‑
CH2]
m
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
CO}
n
‑
OH
ꢀꢀꢀ
(I)其中m是1至12的任意整数，n是1至12的任意整数，且p是1或2；(b) 选自精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、瓜氨酸(Cit)、鸟氨酸(Orn)、肌氨酸(Sar)、甘氨酸(Gly)、γ
‑
氨基丁酸(γ
‑
Abu)和γ
‑
谷氨酸(γ
‑
Glu)的氨基酸；(c) 选自Ala
‑
Ala、β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala、Glu
‑
Glu、Gly
‑
Gly、Leu
‑
Leu、Pro
‑
Pro、Ser
‑
Ser、Thr
‑
Thr、γ
‑
谷氨酸(γ
‑
Glu)
‑
γ
‑
谷氨酸(γ
‑
Glu)、Glu
‑
γ
‑
谷氨酸(γ
‑
Glu)、γ
‑
谷氨酸(γ
‑
Glu)
‑
Glu、γ
‑
氨基丁酸(γ
‑
Abu)
‑
γ
‑
氨基丁酸(γ
‑
Abu)、6
‑
氨基己酸
‑6‑
氨基己酸、5
‑
氨基戊酸
‑5‑
氨基戊酸、7
‑
氨基庚酸
‑7‑
氨基庚酸和8
‑
氨基辛酸
‑8‑
氨基辛酸的二肽；(d) 选自Ala
‑
Ala
‑
Ala、β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala、Glu
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Gly
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Ser、Ser
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Ser
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Glu、Glu
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Glu
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
γ
‑
Glu
‑
Gly、 Leu
‑
Leu
‑
Leu、Pro
‑
Pro
‑
Pro和γ
‑
Abu
‑
γ
‑
Abu
‑
γ
‑
Abu的三肽；(e) 选自(Gly
‑
Gly
‑
Ser)
q
(Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser)
r
和(Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser)
r
、(6
‑
氨基己酸)
s
、(5
‑
氨基戊酸)
s
、(7
‑
氨基庚酸)
s
和(8
‑
氨基辛酸)
s
的多肽，其中q是2至5的任意整数，r是1至3的任意整数，且s是4至15的任意整数；和(f) 缀合接头，其中如(a)中定义的式I的氨基聚乙二醇羧酸盐与下述缀合：(i) 选自Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ
‑
Abu和γ
‑
Glu的氨基酸；(ii) 选自Ala
‑
Ala、β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala、Glu
‑
Glu、Gly
‑
Gly、Leu
‑
Leu、Pro
‑
Pro、Ser
‑
Ser、Thr
‑
Thr、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Glu
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Abu
‑
γ
‑
Abu、6
‑
氨基己酸
‑6‑
氨基己酸、
5
‑
氨基戊酸
‑5‑
氨基戊酸、7
‑
氨基庚酸
‑7‑
氨基庚酸和8
‑
氨基辛酸
‑8‑
氨基辛酸的二肽；(iii) 选自Ala
‑
Ala
‑
Ala、β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala、Glu
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Gly
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Ser、Ser
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Ser
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Glu、Glu
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Glu
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
γ
‑
Glu
‑
Gly、 Leu
‑
Leu
‑
Leu、Pro
‑
Pro
‑
Pro和γ
‑
Abu
‑
γ
‑
Abu
‑
γ
‑
Abu的三肽；或(iv) 选自(Gly
‑
Gly
‑
Ser)
q (Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser)
r
和(Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser)
r
、(6
‑
氨基己酸)
s
、(5
‑
氨基戊酸)
s
、(7
‑
氨基庚酸)
s
和(8
‑
氨基辛酸)
s
的多肽，其中q为2至5的任意整数，r是1至3的任意整数，且s是4至15的任意整数。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式I的氨基聚乙二醇羧酸盐：H
‑
{NH
‑
CH2‑
CH2‑
[O
‑
CH2‑
CH2]
m
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
CO}
n
‑
OH
ꢀꢀꢀ
(I)其中m是1至12的任意整数，n是1至12的任意整数，且p是1或2。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中对于式I的氨基聚乙二醇羧酸盐n是1、2、3、4、5或6，且m是1，且p是1。8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中对于式I的氨基聚乙二醇羧酸盐n是2，m是1，且p是1。9.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ
‑
Abu和γ
‑
Glu的氨基酸。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基酸是γ
‑
Glu。11.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自Ala
‑
Ala、β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala、Glu
‑
Glu、Gly
‑
Gly、Leu
‑
Leu、Pro
‑
Pro、Ser
‑
Ser、Thr
‑
Thr、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Glu
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Abu
‑
γ
‑
Abu、6
‑
氨基己酸
‑6‑
氨基己酸、5
‑
氨基戊酸
‑5‑
氨基戊酸、7
‑
氨基庚酸
‑7‑
氨基庚酸和8
‑
氨基辛酸
‑8‑
氨基辛酸的二肽。12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述二肽是γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu。13.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自Ala
‑
Ala
‑
Ala、β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala
‑
β
‑
Ala、Glu
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu
‑
Glu、γ
‑
Glu
‑
Glu
‑
γ
‑
Glu、Gly
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：Y陈，AR梅佐，H屈，FA巴伦苏埃拉，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：