双靶向纳米硒-阿霉素复合物在铂耐药恶性肿瘤治疗的应用制造技术

本专利公开了双靶向纳米硒

【技术实现步骤摘要】
双靶向纳米硒
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阿霉素复合物在铂耐药恶性肿瘤治疗的应用


[0001]本专利技术属于医药复合物和制备
，特别涉及双靶向纳米硒
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阿霉素复合物及其制备方法，以及在铂耐药恶性肿瘤，尤其是卵巢癌治疗的应用。

技术介绍

[0002]卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，是一种易于转移并广泛播散的肿瘤。其发病率占妇科恶性肿瘤的22.9％，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。在临床治疗中，手术后辅以化疗是晚期卵巢癌综合治疗的必须环节，通过化疗可以杀灭微小肿瘤病灶、减缓肿瘤复发并延长患者生存时间。但化疗药物的毒副作用和肿瘤细胞产生的抗药性往往会导致化疗失败，使肿瘤细胞进一步扩散、转移，导致恶病质的发生，最终使患者全身多器官衰竭而死亡。鉴于此，寻找新型的治疗手段用于降低化疗药物毒副作用和肿瘤的耐药性，并且能够提高药物抗肿瘤的治疗效果迫在眉睫。
[0003]化疗作为卵巢癌治疗的一线疗法是当今医学工作者的研究重点，化疗药物在作用于肿瘤细胞的同时也会对机体内的正常细胞带来损伤。如何在增加患者肿瘤组织中的药物浓度达到有效杀伤肿瘤细胞的同时，减少正常细胞和组织对化疗药物的暴露，从而减少毒副作用和肿瘤耐药的发生是专家们想要达到的理想目标。因此随着现代细胞生物学及分子生物学技术的发展，对于肿瘤的治疗不再仅仅局限于传统的手术、放疗及化疗，而是提出基于细胞功能、信号通路和对肿瘤靶向性抗肿瘤治疗。化疗药物具有靶向性，不仅可以提高肿瘤局部药物浓度，使药物达到更好的肿瘤杀伤效果，也可以减少其对正常组织的毒副作用。当今，肿瘤的靶向治疗由于其良好的指向性、针对性及抗肿瘤活性已成为当今抗肿瘤研究领域的热点。
[0004]在肿瘤靶向药物治疗的研究中，抗肿瘤药物载体的选择至关重要，良好的载体在携带化疗药物进入机体后能够逃过机体的免疫监控系统，特异的趋化和聚集于肿瘤部位，并释放抗肿瘤药物。已经有研究表明，脂质体、纳米粒、胶束、高分子材料等都可以作为靶向递送药物和基因的载体，但这些材料仍然存在靶向性低、载体毒性高、到达肿瘤部位药量少、易被免疫系统清除等缺点。
[0005]阿霉素(DOX)是一种抗生素类广普抗肿瘤药物，可以抑制细胞中的RNA和DNA的合成，其中对RNA的抑制作用最强，属于周期抑制非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有良好的杀灭作用，但在使用药物过程中易发生骨髓抑制并对心脏毒性等副作用，而且其最大终身累积剂量为550mg/m2。如何减少DOX使用剂量，在发挥药物最佳抗肿瘤效果的同时，减少其毒副作用，是目前现有技术最需要解决的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，发挥药物最佳抗肿瘤效果的同时，减少其毒副作用，提供一种双靶向修饰纳米硒
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阿霉素复合物的制备方法。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供所述方法制备得到的双靶向纳米硒
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阿霉素复合物。
[0008]本专利技术的再一目的在于提供所述双靶向纳米硒
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阿霉素复合物在治疗铂耐药恶性肿瘤，尤其是卵巢癌中的应用。
[0009]本专利技术人发现硒元素具有一定的抗癌作用，并能缓解癌症患者化疗药物的毒性反应，降低肿瘤细胞对化疗的耐药性。应用纳米生物技术可以将硒的化合物构建成纳米硒，将其作为一种良好的纳米载体与多种多肽、抗体和抗肿瘤药物正负电荷吸附结合，形成一个靶向的载药系统。RGD多肽能特异性的识别和结合整合素αvβ3，S2.2适配体能特异性的识别和结合MUC1，故整合素αvβ3和MUC1可以作为卵巢癌的靶点，其配体RGD多肽和S2.2适配体可用于抗卵巢癌的靶向探针。
[0010]将硒化合物构建出的纳米硒加载DOX后，经RGD多肽和S2.2适配体修饰，可介导DOX靶向运送到耐药卵巢癌后释放，明显提高肿瘤局部药物浓度，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，同时发挥硒元素的抗癌、减少化疗药物毒性反应、降低肿瘤细胞耐药性的作用，既可以改善卵巢癌细胞耐药性，又能够减轻全身化疗的毒副反应，提高DOX抗卵巢癌疗效，是一个理想的药物靶向治疗方式。
[0011]本专利技术提供一种双靶向纳米硒
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阿霉素复合物的制备方法，步骤包括：
[0012](1)制备负载了阿霉素(DOX)的纳米硒，取Na2SeO3和DOX溶于水中，比如取质量2
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4份Na2SeO3和1份DOX溶于水中，配置成亚硒酸钠
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阿霉素的储液；然后配制抗坏血酸储备液和吐温80溶液，将所述亚硒酸钠
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阿霉素储液加入到吐温80溶液中，之后向反应中逐渐滴入抗坏血酸，避光搅拌后透析，得到负载了阿霉素的纳米硒(Se
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DOX)；
[0013](2)Se
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DOX@PDA
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S2.2/RGD的合成，配置PDA储液，将所述PDA储液逐滴加入到所述负载了阿霉素的纳米硒(Se
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DOX)反应体系中充分搅拌反应，等观察到反应溶液变黑，取Se
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DOX@PDA溶液，分别加入RGD多肽和适配体S2.2，搅拌反应，并进行离心处理，最后得到双靶向纳米硒
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阿霉素复合物。
[0014]作为一种实施方式，所述双靶向纳米硒
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阿霉素复合物的制备方法，具体步骤包括：
[0015](1)制备负载阿霉素的纳米硒，取3份Na2SeO3和1份DOX溶于水中，配置成亚硒酸钠
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阿霉素的储液，然后配制抗坏血酸储备液和吐温80溶液，将亚硒酸钠
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阿霉素储液加入到吐温80溶液中，之后向反应中逐渐滴入抗坏血酸1
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2份，避光搅拌8
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14h后透析过夜，得到负载了阿霉素的纳米硒；
[0016](2)Se
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DOX@PDA
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S2.2/RGD的合成，配置PDA的储液，将0.5
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0.6份的PDA储液逐滴加入到5
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6份的所述负载了阿霉素的纳米硒(Se
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DOX)反应体系中充分搅拌反应，等观察到反应溶液变黑，取Se
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DOX@PDA溶液，分别加入1
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2份的RGD多肽和适配体S2.2，搅拌反应沉淀，并进行离心处理，最后得到双靶向纳米硒
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阿霉素复合物。
[0017]使用RGD多肽能特异性的识别并结合恶性肿瘤细胞膜表面蛋白整合素αvβ3，适配体S2.2能特异性的识别并结合恶性肿瘤细胞膜表面蛋白MUC1，RGD多肽和适配体S2.2都与纳米硒结合后，赋予纳米硒双靶向性。
[0018]本专利技术的制备方法将硒化合物构建出的纳米硒加载阿霉素后，经RGD多肽和适配体S2.2修饰，作为载体携带阿霉素。
[0019]本专利技术还提供了根据上述制备方法得到的双靶向纳米硒
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阿霉素复合物，负载了阿霉素的纳米硒，经RGD多肽和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双靶向纳米硒
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阿霉素复合物的制备方法，其特征在于步骤包括：(1)制备负载了阿霉素(DOX)的纳米硒，取Na2SeO3和DOX溶于水中，配置成亚硒酸钠
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阿霉素的储液；然后配制抗坏血酸储备液和吐温80溶液，将所述亚硒酸钠
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阿霉素储液加入到吐温80溶液中，之后向反应中逐渐滴入抗坏血酸，避光搅拌后透析，得到负载了阿霉素的纳米硒(Se
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DOX)；(2)Se
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DOX@PDA
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S2.2/RGD的合成，配置PDA储液，将所述PDA储液逐滴加入到所述负载了阿霉素的纳米硒(Se
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DOX)反应体系中充分搅拌反应，等观察到反应溶液变黑，取Se
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DOX@PDA溶液，分别加入RGD多肽和适配体S2.2，搅拌反应，并进行离心处理，最后得到双靶向纳米硒
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阿霉素复合物。2.根据权利要求1所述双靶向纳米硒
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阿霉素复合物的制备方法，其特征在于，使用RGD多肽能特异性的识别并结合恶性肿瘤细胞膜表面蛋白整合素αvβ3，适配体S2.2能特异性的识别并结合恶性肿瘤细胞膜表面蛋白MUC1，两者与纳米硒结合后，赋予纳米硒双靶向性。3.根据权利要求1所述双靶向纳米硒
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阿霉素复合物的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：(1)制备负载阿霉素的纳米硒，取3份Na2SeO3和1份DOX溶于水中，配置成亚硒酸钠
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阿霉素的储液，然后配制抗坏血酸储备液和吐温80溶液，将所述亚硒酸钠
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阿霉素储液加入到吐温80溶液中，之后向反应中逐渐滴入抗坏血酸1
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2份，避光搅拌8
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14h后透析过夜，得到负载了阿霉素的纳米硒；(2)Se
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DOX@PDA
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S2.2/RGD的合成，配置PDA的储液，将0.5
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈填烽，王晓玉，郑少烈，黄炜，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：