一种吲哚-2,3-二酮的衍生物和制备方法、抑制RECQL4特异性表达的抗肝癌药物技术

本发明专利技术属于有机化合物技术领域，具体涉及一种吲哚

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物和制备方法、抑制RECQL4特异性表达的抗肝癌药物


[0001]本专利技术属于有机化合物
，具体涉及一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物和制备方法、抑制RECQL4特异性表达的抗肝癌药物。

技术介绍

[0002]肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是一种原发性肝部恶性肿瘤。研究显示，HCC的发病原因较为复杂，患病人数和死亡人数也在逐年增加，除了种族和遗传背景外，全世界HCC发生的主要原因各不相同，肝炎病毒，脂肪肝，自身免疫性肝病以及真菌代谢产物黄曲霉毒素B1的摄入、DNA发生损伤等均可能导致HCC发生。但是基因组的不稳定性是癌症发生的主要特征，而RECQ解旋酶是DNA解旋酶成员中的一员，在维持基因稳定性方面发挥重要作用。RECQ解旋酶家族包括RECQ1、WRN、BLM、RECQL4和RECQ五种蛋白。RECQL4异常低表达与癌症易感性和早衰有关，RECQL4上调与癌症发生和转移有关。体外实验表明RECQL4可以与BLM发挥协同作用，增加细胞周期的S期的解旋酶活性，增加核基因组稳定性。RECQL4可以调节染色体发挥正常功能，提高线粒体的稳定性，使人体基因维持正常状态。研究表明，RECQL4参与了DNA末端剪切，这是DNA损伤修复的关键，敲除RecQL4能够显著降低DNA损伤程度。
[0003]因此，在RECQL4表达水平上调的HCC患者中，沉默或抑制RECQL4的功能，抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡也可能是一种新的抗癌治疗方法，对RECQL4蛋白表达进行靶向控制可能发挥治疗肝癌的作用。目前尚没有以RECQL4作为靶点筛选抗肝癌细胞增殖的抑制剂的研究。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术提供了一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物和制备方法、抑制RECQL4特异性表达的抗肝癌药物，所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物能够抑制以RECQL4作为靶点的肝癌细胞的增殖。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，具有式I的结构式：
[0006][0007]R1为R5为
‑
H或甲基；
[0008]R2为
‑
H、羟基、甲氧基或
‑
Cl；
[0009]R3为
‑
H、烷基、
‑
O(CH2)3CH3、苯基、取代苯基或卤素；
[0010]R4为
‑
H或甲氧基；
[0011]R5、R2、R3和R4不同时为
‑
H。
[0012]优选的，所述烷基包括甲基、丙基、丁基、戊基或已基。
[0013]优选的，所述取代苯基包括苯氧基或
[0014]优选的，所述卤素包括
‑
Cl或
‑
Br。
[0015]优选的，所述吲哚
‑
2，3
‑
二酮的衍生物具有式1～46所示的结构式：
[0016][0017][0018]本专利技术提供了上述技术方案所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0019]将反应物1、反应物2、极性有机溶剂和碱试剂混合，进行加成反应，得到所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物；
[0020]所述反应物1为其中R1为R5为
‑
H或甲基；
[0021]所述反应物2为其中R2为
‑
H、羟基、甲氧基或
‑
Cl；R3为
‑
H、烷基、
‑
O(CH2)3CH3、苯基、取代苯基或卤素；R4为
‑
H或甲氧基；
[0022]R5、R2、R3和R4不同时为
‑
H。
[0023]优选的，所述反应物1和反应物2的摩尔比为1:1～2；所述反应物1和碱试剂的摩尔比为1:2.8～3.2。
[0024]优选的，所述加成反应的温度为室温，时间为2～4h。
[0025]优选的，所述混合包括以下步骤：
[0026]将反应物1、极性有机溶剂和碱试剂进行第一混合，得到第一混合液；
[0027]向所述第一混合液加入反应物2。
[0028]本专利技术提供了一种抑制RECQL4特异性表达的抗肝癌药物，所述药物的活性组分包括吲哚
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2,3
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二酮的衍生物；
[0029]所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物为上述技术方案所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物。
[0030]本专利技术提供了一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，具有式Ⅰ的结构式：
[0031][0032]R1为R5为
‑
H或甲基；R2为
‑
H、羟基、甲氧基或
‑
Cl；R3为
‑
H、烷基、
‑
O(CH2)3CH3、苯基、取代苯基或卤素；R4为
‑
H或甲氧基；R5、R2、R3和R4不同时为
‑
H。本专利技术提供的吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物对RECQL4高表达的肝癌细胞SNU
‑
398的增殖具有较强的抑制作用。本专利技术为开发新的抗RECQL4高表达肝癌药物，以及临床个性化治疗RECQL4高表达的肝癌提供了科学实验数据。
具体实施方式
[0033]本专利技术提供了一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，具有式Ⅰ的结构式：
[0034][0035]R1为R5为
‑
H或甲基；
[0036]R2为
‑
H、羟基、甲氧基或
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Cl；
[0037]R3为
‑
H、烷基、
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O(CH2)3CH3、苯基、取代苯基或卤素；
[0038]R4为
‑
H或甲氧基；
[0039]R5、R2、R3和R4不同时为
‑
H。
[0040]在本专利技术中，所述R1为优选为其中R5优选为
‑
H或甲基，更优选为甲基。
[0041]在本专利技术中，所述R2为
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H、羟基、甲氧基或
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Cl，优选为
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H、羟基或
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，具有式I的结构式：R1为R5为
‑
H或甲基；R2为
‑
H、羟基、甲氧基或
‑
Cl；R3为
‑
H、烷基、
‑
O(CH2)3CH3、苯基、取代苯基或卤素；R4为
‑
H或甲氧基；R5、R2、R3和R4不同时为
‑
H。2.根据权利要求1所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，其特征在于，所述烷基包括甲基、丙基、丁基、戊基或已基。3.根据权利要求1所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，其特征在于，所述取代苯基包括苯氧基或4.根据权利要求1所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物，其特征在于，所述卤素包括
‑
Cl或
‑
Br。5.根据权利要求1所述吲哚
‑
2,3
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二酮的衍生物，其特征在于，所述吲哚
‑
2,3
‑
二酮的衍生物具有式1～46所示的结构式：
6.权利要求1～5任一项所述吲哚
‑
2,3
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二酮的衍生物的制备方法，包括以下步骤：将反应物1、反应物2、极性有机溶剂和碱试剂混合，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵雪梅，王家玲，王桂玲，张雪莲，王琢，付琳琳，狄伟华，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：