一种有色的孟鲁司特钠冻干口腔崩解片制造技术

提供一种孟鲁司特钠口腔崩解片的制剂组合物和制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，用于冻干的孟鲁司特钠溶液具有良好的稳定性，制备过程无需特殊避光，产品中孟鲁司特钠稳定性获得较好的保障。性获得较好的保障。

【技术实现步骤摘要】
一种有色的孟鲁司特钠冻干口腔崩解片


[0001]本专利技术涉及一种孟鲁司特钠口腔崩解片组合物及其制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，工艺过程中无需特殊避光，孟鲁司特钠稳定性获得充分的保障。属于医药领域。

技术介绍

[0002]随着经济高速发展和工业化进程，人们面临生活方式、环境条件的改变，哮喘病成为了全球范围内的重要指针性疾病。近年，我国支气管哮喘的患病率正呈现快速上升趋势，是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸道疾病之一。而其中孟鲁司特钠是抗哮喘治疗领域的重要药物。
[0003]孟鲁司特钠结构如下：孟鲁司特钠是白三烯受体拮抗剂类中的代表性药物，具有广泛的治疗应用。目前已上市产品口服固体剂型中，剂型包括片剂（薄膜包衣片和咀嚼片）、颗粒剂，规格包括4mg、5mg、10mg（以孟鲁司特计）。
[0004]孟鲁司特钠用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，此外还适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。
[0005]已公开的技术研究资料均显示，孟鲁司特钠稳定性差，在光、热、湿的条件下都呈现较强的降解趋势，而其中光敏感是主导因素。光照条件下降解迅速，并且其他条件下的降解归结原因，经常也会回溯到光照上面，主要的降解杂质为氧化产物(亚砜及顺式亚砜)及光照产物(顺式异构体)，所以药品的制剂生产中如何解决光照敏感的问题至关重要。目前涉及到孟鲁司特钠制剂工艺过程都是采用避光的方式来进行生产，会给操作人员带来不利影响。市售制剂采用了包衣工艺，以进一步降低终产品的光照风险。
[0006]CN200680052529、CN201010003871、CN201110030433均提到了采用有色氧化铁着色剂加入普通口服固体制剂中。这类技术方案可以在一定范围内减弱光照对产品的影响，但这些专利均未对这类方案的具体优劣和可行性进行仔细研究和分析，没有和生产制备过程避光的相关介绍。本专利技术研究者发现，氧化铁类的着色剂为固体粉末，适用于和孟鲁司特钠等物料采用传统口服固体制备工艺制备产品。传统的口服固体制备工艺中无论干法、湿法或直接压片、直接填充胶囊都涉及到粉末间的混合。鉴于粉末颗粒独立存在的客观实际，
着色剂和药物之间不能混合均匀，遮光效果会大打折扣，生产过程中仍然难以摆脱需要避光操作的窘境，造成产品稳定性难以保证。
[0007]CN201280043356、CN201580022167都提到了将孟鲁司特钠采用冻干工艺制成冻干片。CN201280043356在对孟鲁司特钠冻干片的描述中只是提到了通用型的一种制备方法，但未对工艺过程中孟鲁司特钠稳定性如何保护进行任何描述。CN201580022167为将孟鲁司特钠制成冻干片，先将孟鲁司特钠溶液以强碱或碳酸氢盐调pH至碱性加强溶液稳定性，具体来说是要求pH至少为9。然后有类似的研究发现调碱保护孟鲁司特钠工艺的溶液，在6小时的时间中，以不同光源尝试照射，发现杂质增长了1.4%至6.6%不等（Mahmoud M.Al Omari,Rufaida M.Zoubi,Enas I.Hasan.Effect of light and heat on the stability of montelukast in solution and in its solid state[J].Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2007,(45):465-471）。研究者认为调碱的工艺方式作用是为了抑制杂质进一步增长速度，但其对孟鲁司特钠溶液的稳定性的保护作用有限，这种工艺下，生产过程中解决孟鲁司特钠的稳定性，仍然是孟鲁司特钠产品生产中需要解决的问题。
[0008]现有技术中，没有一种公开技术显示将水溶性色素引入到了孟鲁司特钠制剂产品中。

技术实现思路

[0009]本专利技术人通过大量研究发现在使用孟鲁司特钠配制其最终产品过程中，通过加入色素，可以在一定程度上克服孟鲁司特钠在制备片剂和使用过程中的光稳定性问题。
[0010]因此，本专利技术第一方面涉及一种含有孟鲁司特钠的口服制剂，其包括孟鲁司特钠，水溶性色素。
[0011]水溶性色素指能溶解于水的呈色物质的总称。一般指花黄素类、花青素及儿茶素的氧化产物。
[0012]本专利技术还涉及水溶性色素在制备含有孟鲁司特钠口服制剂中的用途。
[0013]本专利技术进一步涉及制备孟鲁司特钠口服制剂的方法。根据本专利技术，其中所述孟鲁司特钠口服制剂，例如口腔崩解片。
[0014]本专利技术除孟鲁司特钠外，所采用的冻干工艺还涉及到冻干骨架支撑剂、水溶性色素，一些情况下还需要加入增稠剂、pH调节剂、矫味剂。冻干溶液选择的溶剂为水。
[0015]本专利技术的基本特征在于通过冻干工艺制备孟鲁司特钠片，用于冻干的孟鲁司特钠溶液为有色溶液，制成的冻干口腔崩解片为有色片。孟鲁司特钠为活性成分，在本专利技术中拥有很宽的用量适用范围，确切的说，从0~50mg都能做成口腔崩解片。根据常规的治疗需要，本专利技术选择的药物使用范围为2mg~10mg（以孟鲁司特计）。推荐将4mg、5mg、10mg（以孟鲁司特计）三种不同量的孟鲁司特钠制成口腔崩解片。
[0016]本专利技术中增稠剂可以选用明胶、普鲁兰多糖、水溶性纤维素或聚维酮，一些其他的具有类似增稠增粘作用的水溶性物质也可以起到相近的效果。这些增稠剂会大幅度改善口腔崩解片的性状。增稠剂中优选为明胶，明胶可以选自普通生物源明胶，也可以选自经水解或部分水解的明胶。考虑到明胶的溶解特性，制备过程中，往往首先将明胶进行溶解、溶胀。为了加速这个进程，经常采用加热的方式进行促进。本专利技术中，明胶在水溶液中的浓度为
0.05%~20%，优选使用的浓度为0.1%~5%。具体在本专利技术的口腔崩解片中明胶的含量范围是0.3mg~20mg/片。
[0017]本专利技术中使用的骨架支撑剂，原则上可以使用任何安全的，可以药用的，水溶性固体物质。然而考虑到最终产品的味觉效果和片形的好坏，专利技术者将支撑剂的选择范围定在糖类、糖醇类、氨基酸类。
[0018]糖类中如蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖、山梨糖等等，也可以是低聚糖或高聚糖。低聚糖如低聚麦芽糖、低聚果糖，高聚糖如葡聚糖（右旋糖酐）等。糖醇类中如木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇等等。氨基酸类中如甘氨酸、甘氨酸钠也可以作为支撑剂使用。小分子盐，小分子有机酸也可以作为支撑剂，例如氯化钠，磷酸钠盐，枸橼酸盐，枸橼酸，酒石酸等等。在本专利技术中，优选甘露醇作为骨架支撑剂。
[0019]本专利技术中，骨架支撑剂在水溶液中的浓度为0.5%~20%，优选使用的浓度为1%~10%。
[0020]本专利技术中如以糖或糖醇为支撑剂，会使片剂具有一定的甜味，能够对冻干片起到一定的改良口感效果。部分情况下为了进一步改善口感，可以加入其他矫味剂。非糖物质产生的甜味是首选的。非糖强效甜味剂中，糖精及其钠盐、阿司帕坦、甜蜜素、蔗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠的药物组合物，其包含孟鲁司特钠、水溶性色素。2.权利要求1所述的药物组合物包括孟鲁司特钠口服制剂，该口服制剂指冻干口腔崩解片剂型，特征在于通过冻干工艺制备而成，用于冻干的孟鲁司特钠溶液为有色溶液，制成的冻干口腔崩解片为有色片。3.权利要求1-2所述有色溶液，由水溶性色素溶解而获得。4.权利要求1-3所述的水溶性色素，在有色溶液中的水溶性色素浓度为0.002%-1%（w/w），片剂中的水溶性色素含量为4μg-6mg。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张严源，吴龙昊，李鹏飞，梁莹莹，
申请(专利权)人：北京兴源祥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：