一种制备5-溴-2-氯-4制造技术

本发明专利技术涉及一种制备5

【技术实现步骤摘要】
一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，属于医药中间体制备


技术介绍

[0002]据申请人所知，达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗。达格列净通过抑制钠
‑
葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）——肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质——而发挥作用；这使得多余的葡萄糖通过尿液被排出体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。而5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
乙氧基二苯甲烷是制备达格列净的重要中间体，因此该中间体市场表现日益走强，达到供不应求的状况。
[0003]关于5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
乙氧基二苯甲烷的制备方法，文献中有很多报道。例如：申请号CN201410664465.7、申请公布号CN104478670A的专利技术专利申请，以邻甲苯胺经溴化、重氮化、桑德迈尔、卤代、傅克烷基化合成，其中卤代使用的偶氮二异丁腈为剧毒化合物，对人及环境伤害重大。又如：申请号CN201710566635.1、申请公布号CN107311847A的专利技术专利申请，以4
‑
羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，经取代、缩合、重氮化、桑德迈尔、还原合成，虽然原料为常见原料，但所用辅料及溶剂较多且繁琐，收率低。此外还有技术方案以5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，傅克酰基化再还原所得，其中原料成本价格高，收率不高，不利于生产。

技术实现思路

[0004]本专利技术的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，以邻氯苯甲酸为起始原料，路线精简，所用原料、辅料均为常见化合物，采用低毒性溶剂且循环回收利用，不会产生含磷废水，安全性高且对环境友好，所得产品纯度高。
[0005]本专利技术解决其技术问题的技术方案如下：一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步、取邻氯苯甲酸，先加入溶剂和催化剂，再滴加酰氯化试剂，经反应并回收溶剂后获得邻氯苯甲酰氯；其中，邻氯苯甲酸与溶剂的重量比为1:4.0
‑
6.0，邻氯苯甲酸与催化剂的重量比为1:0.003
‑
0.006，邻氯苯甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为1:1.05
‑
1.15；第二步、取邻氯苯甲酰氯，加入溶剂并以惰性气体保护，加入三氯化铝，滴加碘苯后反应，反应后淬灭、萃取、洗涤并回收溶剂后获得2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮；其中，邻氯苯甲酸氯与溶剂的重量比为1:1.9
‑
4.0，邻氯苯甲酸氯与三氯化铝的摩尔比为1:1.05
‑
1.15，邻氯
苯甲酸氯与碘苯的摩尔比为1:1.00
‑
1.05；第三步、取2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮，加入酸和催化剂，加入溴化剂后反应，反应后淬灭并获得粗品，将粗品以石油醚精制，获得5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮；其中，2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与酸的重量比为1:3.0
‑
5.0，2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与催化剂的重量比为1:0.0003
‑
0.0005，2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与溴化剂的摩尔比为1:1.00
‑
1.05；粗品与石油醚的重量比为1:0.4
‑
0.6；第四步、取5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮，加入溶剂，加入还原剂和三氯化铝后反应，反应后回收溶剂、萃取、洗涤，并将所得产物以无水乙醇精制，获得5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷；其中，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与溶剂的重量比为1:2.9
‑
5.0，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与还原剂的摩尔比为1:1.3
‑
1.8，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与三氯化铝的摩尔比为1:1.7
‑
2.2；所得产物与无水乙醇的重量比为1:0.7
‑
0.9；第五步、取5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷，加入溶剂，滴加乙醇钠后反应，反应后回收溶剂并析出固体，加水后抽滤并烘干，获得5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
乙氧基二苯甲烷；其中，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷与溶剂的重量比为1：2.0
‑
4.0，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷与乙醇钠的摩尔比为1：1.00
‑
1.05。
[0006]该方法中，先将邻氯苯甲酸氯化制成邻氯苯甲酰氯，再傅克酰基化制成2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮，进一步溴化制成5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮，后经还原制成5
‑
溴
‑2‑
氯...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步、取邻氯苯甲酸，先加入溶剂和催化剂，再滴加酰氯化试剂，经反应并回收溶剂后获得邻氯苯甲酰氯；其中，邻氯苯甲酸与溶剂的重量比为1:4.0
‑
6.0，邻氯苯甲酸与催化剂的重量比为1:0.003
‑
0.006，邻氯苯甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为1:1.05
‑
1.15；第二步、取邻氯苯甲酰氯，加入溶剂并以惰性气体保护，加入三氯化铝，滴加碘苯后反应，反应后淬灭、萃取、洗涤并回收溶剂后获得2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮；其中，邻氯苯甲酸氯与溶剂的重量比为1:1.9
‑
4.0，邻氯苯甲酸氯与三氯化铝的摩尔比为1:1.05
‑
1.15，邻氯苯甲酸氯与碘苯的摩尔比为1:1.00
‑
1.05；第三步、取2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮，加入酸和催化剂，加入溴化剂后反应，反应后淬灭并获得粗品，将粗品以石油醚精制，获得5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮；其中，2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与酸的重量比为1:3.0
‑
5.0，2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与催化剂的重量比为1:0.0003
‑
0.0005，2
‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与溴化剂的摩尔比为1:1.00
‑
1.05；粗品与石油醚的重量比为1:0.4
‑
0.6；第四步、取5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮，加入溶剂，加入还原剂和三氯化铝后反应，反应后回收溶剂、萃取、洗涤，并将所得产物以无水乙醇精制，获得5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷；其中，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与溶剂的重量比为1:2.9
‑
5.0，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与还原剂的摩尔比为1:1.3
‑
1.8，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲酮与三氯化铝的摩尔比为1:1.7
‑
2.2；所得产物与无水乙醇的重量比为1:0.7
‑
0.9；第五步、取5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷，加入溶剂，滴加乙醇钠后反应，反应后回收溶剂并析出固体，加水后抽滤并烘干，获得5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
乙氧基二苯甲烷；其中，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷与溶剂的重量比为1：2.0
‑
4.0，5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
碘二苯甲烷与乙醇钠的摩尔比为1：1.00
‑
1.05。2.根据权利要求1所述的一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征是，第一步中，加入溶剂和催化剂后搅拌均匀，在0℃
‑
10℃下滴加酰氯化试剂；在20℃
‑
30℃下反应2
‑
4小时；反应结束后在40℃
‑
70℃下减压蒸馏回收溶剂；所述溶剂为二氯乙烷、甲苯或二氯甲烷；所述催化剂为吡啶或DMF；所述酰氯化试剂为氯化亚砜或草酰氯。3.根据权利要求2所述的一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征是，第一步中，反应终点为HPLC检测邻氯苯甲酸<0.2%；所述溶剂为二氯甲烷；回收后溶剂套用的标准为：GC检测纯度99.8%以上，KF检测水分低于0.3%；所述催化剂为吡啶；所述酰氯化试剂为草酰氯；所述邻氯苯甲酰氯呈油状物。4.根据权利要求1所述的一种制备5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征是，第二步中，加入溶剂并以惰性气体保护后，在
‑
5℃
‑
0℃下分批加入三氯化铝，滴加碘苯后在0℃
‑
5℃下反应2
‑
4小时；反应结束时倒入冰水中淬灭同时...

【专利技术属性】
技术研发人员：高鹏，沈冰良，韦伟，张庆战，
申请(专利权)人：苏州开元民生科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：