抗HVEM抗体及其用途制造技术

提供了结合HVEM、抑制HVEM

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗HVEM抗体及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月26日提交的美国临时专利申请号62/965,921和2019年4月29日提交的美国临时专利申请号62/839,841的优先权的权益，其内容均通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术属于免疫疗法领域。

技术介绍

[0004]被设计为增强免疫反应的免疫疗法被认为是激活免疫疗法并且处于癌症治疗的前沿。目前，免疫检查点阻断疗法成功地被用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性黑素瘤和晚期肾细胞癌(RCC)的治疗。由不同公司开发和生产的一些此类药物——包括针对免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1受体(PD1)、程序性细胞死亡蛋白1配体(PDL1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA
‑
4)的抗体——已在不同癌症类型中显示出巨大前景并已获得FDA批准。然而，患者的反应率仍然不是最佳的，因为通常只有10％至40％的被治疗的患者受益，且同时患者可能会遭受免疫疗法治疗后的副作用(Post Immunotherapy Treatments Side
‑
Effects)。此外，用这些试剂治疗可能会通过另外的免疫检查点的上调诱导抗性。与单一试剂相比，黑素瘤患者中抗PD1和抗CTLA
‑
4疗法的组合显示出更高的反应率(60％)，然而这种组合疗法还涉及严重的治疗相关不良反应。因此，对新的抗肿瘤免疫激活剂的需要是明确的。
[0005]疱疹病毒入侵介质(Herpesvirus entry mediator)(HVEM)是在各种细胞类型(包括造血和非造血细胞)表面上发现的蛋白质。HVEM充当经典TNF相关配体(如LIGHT和LTα)的受体，因此充当信号传导受体。然而，它也充当免疫球蛋白(Ig)超家族分子(如抑制性受体BTLA和CD160)的配体。因此，双向信号传导对于HVEM介导的信号传导网络是可能的，HVEM介导的信号传导网络可以在不同情况下参与阳性或阴性免疫反应。此网络的调控异常涉及自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症的发病机理，从而使HVEM成为免疫疗法的靶标。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了结合HVEM、抑制HVEM
‑
BTLA相互作用、抑制下游BTLA信号传导和激活下游HVEM信号传导的试剂。还提供了用那些试剂和包含那些试剂的试剂盒治疗疾病的方法。
[0007]根据第一方面，提供了与细胞上的疱疹病毒入侵介质(HVEM)特异性结合的试剂，
[0008]a.抑制HVEM与B
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和T
‑
淋巴细胞衰减子(BTLA)之间的相互作用；和
[0009]b.激活细胞内通过HVEM的下游信号传导。
[0010]根据另一方面，提供了包含三个重链CDR(CDR
‑
H)和三个轻链CDR(CDR
‑
L)的抗体或其抗原结合片段，其中：CDR
‑
H1包含SEQ ID NO:1(SYAMS)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
H2包含
SEQ ID NO:2(AISGSGGSTYYADSVKG)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
H3包含SEQ ID NO:3(APGDYTAYFDY)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
L1包含SEQ ID NO:4(RASQSVSSYLA)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
L2包含SEQ ID NO:5(GASSRAT)中列出的氨基酸序列，并且CDR
‑
L3包含SEQ ID NO:6(QQYGSSPPYT)中列出的氨基酸序列。
[0011]根据另一方面，提供了药物组合物，其包含本专利技术的试剂、或本专利技术的抗体或其抗原结合片段、和药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂。
[0012]根据另一方面，提供了治疗以HVEM阳性细胞为特征的疾病或状况的方法，该方法包括施用本专利技术的药物组合物，从而治疗该疾病或状况。
[0013]根据另一方面，提供了治疗HVEM阳性疾病或状况的方法，该方法包括：
[0014]a.抑制HVEM和BTLA相互作用；和
[0015]b.激活免疫细胞、疾病细胞或两者中的HVEM信号传导；
[0016]从而治疗HVEM阳性疾病或状况。
[0017]根据另一方面，提供了确定待通过本专利技术的方法治疗的受试者的适合性的方法，包括从受试者获得疾病样品并测定样品中的HVEM水平，其中HVEM的阳性表达表明受试者适合本专利技术的治疗方法。
[0018]根据另一方面，提供了检测样品中HVEM的方法，该方法包括将样品与本专利技术的试剂或本专利技术的抗体或其抗原结合片段接触，从而检测HVEM。
[0019]根据另一方面，提供了试剂盒，其包含本专利技术的药物组合物和以下中的至少一项：
[0020]a.基于抗PD
‑
1/PD
‑
Ll的免疫疗法；
[0021]b.说明本专利技术的药物组合物是与基于抗PD
‑
1/PD
‑
Ll的免疫疗法一起使用的标签；和
[0022]c.用于检测本专利技术的试剂或本专利技术的抗体或其抗原结合片段的第二检测分子(secondary detection molecule)。
[0023]根据一些实施方式，试剂不大幅(substantially)抑制HVEM和肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)之间的相互作用。
[0024]根据一些实施方式，试剂抑制HVEM和CD160、淋巴毒素α(LTα)或两者之间的相互作用。
[0025]根据一些实施方式，试剂在与表达HVEM的细胞所表达的HVEM结合后不直接诱导该细胞的细胞凋亡。
[0026]根据一些实施方式，试剂是抗体或其抗原结合片段。
[0027]根据一些实施方式，本专利技术的试剂包含IgG2、IgG4或对细胞没有细胞毒性的修饰的IgG1或IgG3。
[0028]根据一些实施方式，试剂是单链抗体(scFv)。
[0029]根据一些实施方式，通过HVEM的下游信号传导包括核因子活化B细胞κ
‑
轻链增强子(nuclear factor kappa
‑
light
‑
chain enhancer of activated B cells)(NF
‑
kB)介导的转录。
[0030]根据一些实施方式，通过HVEM的下游信号传导包括表达HVEM的免疫细胞的增加的细胞毒性。
[0031]根据一些实施方式，增加的细胞毒性包括促炎细胞因子的增加的分泌。
[0032]根据一些实施方式，细胞是免疫细胞，并且信号传导诱导免疫激活。
[0033]根据一些实施方式，免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或外周血单核细胞(PBMC)。
[0034]根据本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.与细胞上的疱疹病毒入侵介质(HVEM)特异性结合的试剂，a.抑制所述HVEM与B
‑
和T
‑
淋巴细胞衰减子(BTLA)之间的相互作用；和b.激活所述细胞内通过所述HVEM的下游信号传导。2.根据权利要求1所述的试剂，其中所述试剂不大幅抑制所述HVEM和肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)之间的相互作用。3.根据权利要求1或2所述的试剂，其中所述试剂抑制所述HVEM和CD160、淋巴毒素α(LTα)或两者之间的相互作用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的试剂，其中所述试剂在与表达HVEM的细胞所表达的所述HVEM结合后不直接诱导所述细胞的细胞凋亡。5.根据权利要求1至4中任一项所述的试剂，其中所述试剂是抗体或其抗原结合片段。6.根据权利要求5所述的试剂，其包含IgG2、IgG4或对所述细胞没有细胞毒性的修饰的IgG1或IgG3。7.根据权利要求5所述的试剂，其中所述试剂是单链抗体(scFv)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的试剂，其中所述通过HVEM的下游信号传导包括核因子活化B细胞κ
‑
轻链增强子(NF
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kB)介导的转录。9.根据权利要求1至8中任一项所述的试剂，其中所述通过HVEM的下游信号传导包括表达所述HVEM的免疫细胞的增加的细胞毒性。10.根据权利要求9所述的试剂，其中所述增加的细胞毒性包括促炎细胞因子的增加的分泌。11.根据权利要求1至10中任一项所述的试剂，其中所述细胞是免疫细胞，并且所述信号传导诱导免疫激活。12.根据权利要求11所述的试剂，其中所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或外周血单核细胞(PBMC)。13.根据权利要求1至12中任一项所述的试剂，其中所述细胞是癌细胞，并且所述信号传导包括抗肿瘤作用。14.根据权利要求1至13中任一项所述的试剂，其用于治疗以表达HVEM的疾病细胞为特征的疾病。15.根据权利要求14的所述试剂，其中所述疾病是HVEM阳性癌症或癌前期病变。16.根据权利要求15所述的试剂，其中所述HVEM阳性癌症选自黑素瘤、肾癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌和头颈癌。17.根据利要求14所述的试剂，其中所述疾病是传染病并且其中所述感染的细胞包含HVEM表达。18.根据权利要求5至17中任一项所述的试剂，其中所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR(CDR
‑
H)和三个轻链CDR(CDR
‑
L)，其中：CDR
‑
H1包含SEQ ID NO:1(SYAMS)中列出的氨基酸序列，CDR
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H2包含SEQ ID NO:2(AISGSGGSTYYADSVKG)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
H3包含SEQ ID NO:3(APGDYTAYFDY)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
L1包含SEQ ID NO:4(RASQSVSSYLA)中列出的氨基酸序列，CDR
‑
L2包含SEQ ID NO:5(GASSRAT)中列出的氨基酸序列，并且CDR
‑
L3包含SEQ ID NO:6(QQYGSSPPYT)中列出的氨基酸序列。19.根据权利要求18所述的试剂，其包含重链，所述重链包含序列QVQLVQSGGGLVQPGGS
LRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAPGDYTAYFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)。20.根据权利要求18或19所述的试剂，其包含轻链，所述轻链包含序列ELVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPYTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:8)。21.根据权利要求18至20中任一项所述的试剂，其包含：重链，所述重链包含序列MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAPGDYTAYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:9)；和轻链，所述轻链包含序列MGWSCIILFLVATATGVHSELVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:10)。22.抗体或其抗原结合片段，包含三个重链CDR(CDR
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H)和三个轻链CDR(CDR
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L)，其中：CDR
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H1包含SEQ ID NO:1(SYAMS)中列出的氨基酸序列，CDR
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H2包含SEQ ID NO:2(AISGSGGST...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：特哈休莫医学研究基础设施和服务公司，
类型：发明
国别省市：