一种甲磺酸萘莫司他的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种甲磺酸萘莫司他的合成方法。首先以6

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
一、
：
[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的合成方法。
二、
技术介绍
：
[0002]甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesilate)，化学名为6
‑
脒基
‑2‑
萘基
‑4‑
胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐，是JapanTobacco公司研发的非肽类蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶及补体系统的有丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2也有抑制作用，对由胰蛋白酶、内毒素经胰管Chemicalbook逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，均可降低死亡率，并可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性升高，体外对α2巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用；临床上可用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化；又可用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症。
[0003]目前，甲磺酸萘莫司他的合成方法主要分两种：第一种方法是由4
‑
胍基苯甲酸与6
‑
脒基
‑2‑
萘酚反应生成萘莫司他；第二种方法是4
‑
胍基苯甲酰氯与6
‑
脒基
‑2‑
萘酚合成萘莫司他。现有两种合成方法存在的不足之处为：6
‑
脒基
‑2‑
萘酚中的羟基与氨基均可参与反应，反应过程中容易产生杂质。
三、
技术实现思路
：
[0004]本专利技术要解决的技术问题是：为了克服甲磺酸萘莫司他现有合成方法中存在的不足之处，本专利技术提供一种新的甲磺酸萘莫司他的合成方法。本专利技术合成方法反应条件温和，合成工艺副反应少，所得甲磺酸萘莫司他产品粗品纯度大于95％。
[0005]为了解决上述问题，本专利技术采取的技术方案是：
[0006]本专利技术提供一种甲磺酸萘莫司他的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0007]a、制备6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐：
[0008]首先将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行搅拌溶解，然后室温下分批加入6
‑
氰基
‑2‑
萘酚，加完后在室温条件下搅拌反应8～10h；反应后加入质量百分浓度为20～35％的氯化铵水溶液，在室温条件下继续搅拌反应8～10h，反应结束后进行过滤，滤液减压除去溶剂，干燥后得到6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐；
[0009]b、制备4
‑
[(2
‑
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]‑
苯甲酸：
[0010]将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行溶解，然后加入甲氧基异脲盐酸盐，加热至40～60℃下进行搅拌反应，反应时间为1～3h；反应后所得反应物降至室温，然后进行过滤，所得滤液为甲氧基异脲的乙醇溶液；
[0011]取对氯苯甲酸溶解于无水乙醇，所得对氯苯甲酸乙醇溶液在低温条件下滴加到所得甲氧基异脲的乙醇溶液中(滴加时间为20～40min)，然后在40～50℃条件下进行反应5～8h；反应后进行过滤，所得滤液除去溶剂乙醇，得到4
‑
[(2
‑ꢀ
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]‑
苯甲酸；
[0012]c、制备萘莫司他：
[0013]将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行溶解，溶解后加入步骤a制备的 6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐，在40～60℃条件下搅拌反应1～3h；反应后降至室温、进行过滤，将所得滤液转至反应容器中，接着加入步骤b制备的4
‑
[(2
‑
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]‑
苯甲酸、二环己基碳二亚胺DCC和4
‑
二甲氨基吡啶DMAP，在30～50℃条件下进行反应，反应时间为5～8h；反应后所得反应物中加入质量百分浓度为25％的氨水，继续搅拌反应1～3h，反应后降至室温后进行过滤；
[0014]d、制备甲磺酸萘莫司他：
[0015]步骤c过滤后所得滤饼加入水搅拌10～30min，在低温条件下滴加甲磺酸，滴加时间为15～30min，滴加完毕后继续搅拌20～40min，然后加入无水乙醇，低温下搅拌20～40min后进行过滤，所得滤饼进行干燥，干燥后得到甲磺酸萘莫司他。
[0016]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤a中所述6
‑
氰基
‑2‑
萘酚与乙醇钠、氯化铵三者之间加入的摩尔比为1：1.1～1.5：1.1～1.5；所述6
‑
氰基
‑2‑ꢀ
萘酚与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：3～5mL。
[0017]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤a中所述干燥时干燥温度为60～80℃、干燥时间为4～6h。
[0018]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤b中所述甲氧基异脲盐酸盐、乙醇钠和对氯苯甲酸三者之间加入的摩尔比为1：1～1.5：1；
[0019]所述对氯苯甲酸溶解于无水乙醇时，对氯苯甲酸与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：5～10mL；
[0020]所述乙醇钠溶解于无水乙醇时，乙醇钠与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：7～10mL。
[0021]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤b中所述低温为
‑
10～
‑
5℃。
[0022]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤c中所述6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐、4
‑
[(2
‑
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]‑
苯甲酸、二环己基碳二亚胺DCC、4
‑
二甲氨基吡啶DMAP、乙醇钠和氨水之间加入的摩尔比为1：1.0～1.2：1.2～1.5：0.1～0.3：1.1～1.5：1.2～1.5；
[0023]所述乙醇钠溶解于无水乙醇时，乙醇钠与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：8～10mL。
[0024]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐与甲磺酸二者之间加入的摩尔比为1：1～1.3，所述所得滤饼加入水搅拌时，所述滤饼与水之间加入量的重量比为1：5～10。
[0025]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述低温为2～5℃。
[0026]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述无水乙醇的加入质量为水的2～5倍。
[0027]根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述干燥时干燥温度为 50～80℃，干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸萘莫司他的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：a、制备6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐：首先将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行搅拌溶解，然后室温下分批加入6
‑
氰基
‑2‑
萘酚，加完后在室温条件下搅拌反应8～10h；反应后加入质量百分浓度为20～35％的氯化铵水溶液，在室温条件下继续搅拌反应8～10h，反应结束后进行过滤，滤液减压除去溶剂，干燥后得到6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐；b、制备4
‑
[(2
‑
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]
‑
苯甲酸：将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行溶解，然后加入甲氧基异脲盐酸盐，加热至40～60℃下进行搅拌反应，反应时间为1～3h；反应后所得反应物降至室温，然后进行过滤，所得滤液为甲氧基异脲的乙醇溶液；取对氯苯甲酸溶解于无水乙醇，所得对氯苯甲酸乙醇溶液在低温条件下滴加到所得甲氧基异脲的乙醇溶液中，然后在40～50℃条件下进行反应5～8h；反应后进行过滤，所得滤液除去溶剂乙醇，得到4
‑
[(2
‑
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]
‑
苯甲酸；c、制备萘莫司他：将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行溶解，溶解后加入步骤a制备的6
‑
脒基
‑2‑
萘酚盐酸盐，在40～60℃条件下搅拌反应1～3h；反应后降至室温、进行过滤，将所得滤液转至反应容器中，接着加入步骤b制备的4
‑
[(2
‑
甲基
‑
异脲基)
‑
甲基]
‑
苯甲酸、二环己基碳二亚胺DCC和4
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二甲氨基吡啶DMAP，在30～50℃条件下进行反应，反应时间为5～8h；反应后所得反应物中加入质量百分浓度为25％的氨水，继续搅拌反应1～3h，反应后降至室温后进行过滤；d、制备甲磺酸萘莫司他：步骤c过滤后所得滤饼加入水搅拌10～30min，在低温条件下滴加甲磺酸，滴加时间为15～30min，滴加完毕后继续搅拌20～40min，然后加入无水乙醇，低温下搅拌20～40min后进行过滤，所得滤饼进行干燥，干燥后...

【专利技术属性】
技术研发人员：李运铎，王明朝，杨晓霞，张立峰，万飞，王准，朱赞梅，李沁沁，王国强，
申请(专利权)人：开封明仁药业有限公司，
类型：发明
国别省市：