一种二氮杂桥化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种二氮杂桥化合物的合成方法，属于有机合成领域。本发明专利技术涉及的反应方程式如下：反应步骤如下：步骤1，将化合物2与NH3或NH3溶液接触，得到反应混合物；步骤2，对反应混合物进行后处理，即得化合物1，式中，R为芳基、取代芳基、烷基或卤代烷基，n＝1或2。本发明专利技术以化合物2和NH3为原料，因此不仅能够有效缩短工艺流程，节约工艺成本，还能够在一定程度上提高反应收率。应收率。应收率。

【技术实现步骤摘要】
一种二氮杂桥化合物的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种二氮杂桥化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]二氮杂桥化合物是一种非常有用的医药中间体，有大量的药物具有二氮杂 桥化合物的片段，如美国礼来公司开发的一种用于治疗转染重排基因融合阳性 的转移性非小细胞肺癌的药物Selpercatinib(化合物I)，美国爱斯凯利尔公司 开发的一种视黄酸相关的孤儿核受体调节剂(化合物II)，美国先灵公司开发的 一种用于抑制I型11β
‑
羟基类固醇脱氢酶的药物(化合物III)以及德国拜耳公 司开发的用于治疗子宫内膜异位的药物(化合物IV)等等。
[0003][0003][0004]根据文献报道，上述药物在合成的过程中均直接或间接地涉及到化合物1a 或2a。
[0005][0006]在现有技术中，化合物1a的合成方法如下：
[0007][0008]由上述反应路线可知，从化合物V到化合物1需要经过两步，并且还会额 外产生大量的邻硝基苯磺酸，邻硝基甲苯磺酸的释出不仅会给反应的后处理带 来麻烦，而且会使整个反应体系呈酸性，这可能会使得叔丁基氧羰基脱落从而 降低反应收率。
[0009]进一步地，上述路线是以化合物cis
‑
2为起始原料，然而化合物cis
‑
2在合 成过程中会产生大量的反式副产物，且顺反比约为1:1，显然这样会导致收率 偏低。由于产物顺反比较低，所以后续需要通过柱层析的方式对顺反两种产物 进行分析，这也使得化合物1a的生产难以工艺化。
[0010]在现有技术中，化合物2a的合成方法如下：
[0011][0012]由上述路线可知，在化合物2a的合成过程中不仅需要经历230℃高温这样 较为苛刻的反应条件，还需要反复多次使用Pd/C这样的还原试剂，整个路线 较长，实际生产过程中不够经济环保。
[0013]此外，该路线还对起始反应底物化合物VII的立体构型有一定的要求，这 会进一步增加生产的成本。

技术实现思路

[0014]本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种步骤简化、收率 高的二氮杂桥化合物的合成方法。
[0015]除非另外指明，否则如本文所使用，以下定义应适用。另外，本文所定义 的许多基团可以任选被取代。定义中的取代基列举是示例性的并且不应解释为 限制在本说明书别处所定义的取代基。
[0016]在本文中，术语“烷基”是指不含不饱和度并且具有一至十个碳原子的仅 由碳原子和氢原子组成的直链或分支链烃链基团，该基团经由单键附接到分子 其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1
‑
甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基 及1，1
‑
二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1
‑
10烷基”是指具有最多10个碳原子的 如以上所定义的烷基。
[0017]在本文中，术语“芳基”是指碳原子数在6到20个范围内的芳香族基团， 如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基及联苯基等。
[0018]在本文中，术语“取代”是指被以下取代基中的任一个或任何组合取代， 这些取代基可以相同或不同并且独立地选自烷基、羟基、卤素、羧基、氰基、 硝基，如术语“取代芳基”可以指代对甲基苯基、邻硝基苯基等。
[0019]在本文中，术语“卤代”、“卤化物”或替代地，“卤素”意思指氟、氯、 溴或碘。术语“卤代烷基”指代包括被一个或多个卤代基或其组合取代的烷基， 如三氟甲基等。
[0020]在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至 少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下 进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由 此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下 进行搅拌。
[0021]本专利技术提供了一种二氮杂桥化合物的合成方法，具有这样的特征，反应方 程式为：
[0022][0023]式中，R为芳基、取代芳基、烷基或卤代烷基，n＝1或2，
[0024]反应步骤如下：步骤1，将化合物2与NH3或NH3溶液接触，得到反应混 合物；步骤2，对反应混合物进行后处理，即得化合物1。
[0025]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，将化合物2与NH3或NH3溶液在反应媒介中接触。
[0026]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，使化合物2与NH3或NH3溶液接触的方法，可以是化合物 2或其溶液加入到NH3或其溶液中，也可以是NH3或NH3溶液加入到化合物2 或其溶液中，NH3或NH3溶液可以是氨气、液氨、氨水或者氨的有机溶液。
[0027]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，反应媒介为非醇类液体。
[0028]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，非醇类液体为水、乙腈、DMF或四氢呋喃中的任意一种或多种。
[0029]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2中的R为甲基或对甲基苯基。
[0030]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，化合物2与NH3或NH3溶液在25℃
‑
80℃接触，优选为 30℃
‑
70℃。
[0031]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，NH3溶液为浓度为15wt％
‑
35wt％的氨水，优选为浓度为 25wt％
‑
28wt％的氨水。
[0032]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，步骤2中后处理的包括如下步骤：向反应混合物中加入萃取剂，萃取， 取有机相，水洗，重结晶，即得化合物1，其中，重结晶步骤中使用的重结晶 剂为为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:(8
‑
20)的混合液，优选为乙酸乙酯与石 油醚体积比为1:(8
‑
11)的混合液。
[0033]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2的结构式为
[0034][0035]在本专利技术提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2制备的反应方程式为：
[0036][0037]式中，R
’
为C1
‑
C10的烷基，
[0038]包括如下步骤：步骤a，将化合物3与苄胺接触，得到化合物4；步骤b， 将化合物4与酯还原剂接触，得到化合物5；步骤c，将化合物5依次或同时 与苄基脱除剂以及(Boc)2O接触，得到化合物6；步骤d，将化合物6与磺酰 化试剂接触，得到化合物2，其中，酯还原剂为可以将酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氮杂桥化合物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：式中，R为芳基、取代芳基、烷基或卤代烷基，n＝1或2，反应步骤如下：步骤1，将化合物2与NH3或NH3溶液接触，得到反应混合物；步骤2，对所述反应混合物进行后处理，即得化合物1。2.根据权利要求1所述的二氮杂桥化合物的合成方法，其特征在于：其中，在步骤1中，将化合物2与NH3或NH3溶液在反应媒介中接触。3.根据权利要求2所述的二氮杂桥化合物的合成方法，其特征在于：其中，所述反应媒介为非醇类液体。4.根据权利要求3所述的二氮杂桥化合物的合成方法，其特征在于：其中，所述非醇类液体为水、乙腈、DMF或四氢呋喃中的任意一种或多种。5.根据权利要求1所述的二氮杂桥化合物的合成方法，其特征在于：其中，所述化合物2中的R为甲基或对甲基苯基。6.根据权利要求1所述的二氮杂桥化合物的合成方法，其特征在于，其中，在步骤1中，化合物2与NH3或NH3溶液在25℃
‑
80℃接触。7.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆茜，刘帅，梁勇，蔡佳明，唐泉，曾原，
申请(专利权)人：上海凌富药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：