抗FcRn抗体在治疗天疱疮和类天疱疮疾病中的用途制造技术

本披露涉及用于治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，其中这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FcRn抑制剂。在某些实施例中，该FcRn抑制剂是抗FcRn抗体或其抗原结合片段。FcRn抗体或其抗原结合片段。FcRn抗体或其抗原结合片段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗FcRn抗体在治疗天疱疮和类天疱疮疾病中的用途


[0001]本专利技术涉及用于通过施用新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂来治疗天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，该抑制剂包括但不限于与FcRn结合的抗体或其抗原结合片段。

技术介绍

[0002]天疱疮和类天疱疮疾病是皮肤和/或粘膜的自身免疫性发疱疾病。天疱疮影响皮肤的外层（表皮），并引起病变和易破裂的水疱。类天疱疮影响介于表皮与真皮之间的较下层的皮肤，产生不易破裂的紧绷水疱。在过去几十年里，利用类固醇疗法已经使天疱疮的预后得到了明显改善。然而，死亡率仍是一个问题（1.6%至12%的病例死亡）（Hsu等人, Br J Dermatol.[英国皮肤病学杂志] 2016;174(6):1290
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8；Kasperkiewicz等人, Nat Rev Dis Primers.[自然综述：疾病起源] 2017;3:17026.；Langan等人, BMJ.[英国医学杂志] 2008;337:a180）。在这些病例中，死亡通常是由治疗相关的全身感染引起的，并且有较小的比例是由重叠感染的病变引起的。
[0003]虽然类固醇极大地改善了患有天疱疮或类天疱疮疾病的患者的结局，但类固醇与严重且持久的副作用相关；因此，应尽可能地限制类固醇的使用。尽管针对某些自身免疫性障碍的其他目前可用的治疗（包括免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆去除术和抗CD20单克隆抗体（mAb）（如利妥昔单抗（rituximab））可能有效，但它们可能与重大不良作用以及延迟或非持久应答有关。
[0004]因此，需要用于治疗天疱疮和类天疱疮疾病的新方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及用于治疗天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法。
[0006]在一方面，提供了治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，该方法包括向该受试者施用FcRn抑制剂，其中该FcRn抑制剂以至少10 mg/kg该受试者体重的剂量施用。在一个实施例中，该FcRn抑制剂以至少10 mg/kg该受试者体重的剂量施用，每周施用一次，持续至少五周。在一个实施例中，该FcRn抑制剂以10 mg/kg该受试者体重的剂量施用。在一个实施例中，该FcRn抑制剂每周施用一次，持续五周。在一个实施例中，该FcRn抑制剂以10 mg/kg该受试者体重的剂量施用，每周施用一次，持续五周。
[0007]本文提供了治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，其中该天疱疮是寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris）、落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus）、副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus）、药物诱发天疱疮、地方性天疱疮（巴西天疱疮（fogo selvagem））、红斑性天疱疮（pemphigus erythematosus）（塞
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阿二氏综合征（Senear
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Usher syndrome））、或增殖性天疱疮（pemphigus vegetans）。在一个实施例中，该类天疱疮疾病是大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid）、粘膜类天疱疮（mucous membrane pemphigoid）、妊娠性类天疱疮（pemphigoid gestationis）、获得性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa acquisita）、抗层粘连蛋白g1/抗p200类天疱疮、或扁平苔癣类
天疱疮（lichen planus pemphigoid）。在一个实施例中，该天疱疮是落叶型天疱疮。在一个实施例中，该天疱疮是寻常型天疱疮。
[0008]本文提供了治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，其中该受试者：(1) 基于以下已被诊断患有寻常型天疱疮或落叶型天疱疮：(i) 与寻常型天疱疮或落叶型天疱疮一致的临床病史，(b) 高于正常上限的抗Dsg 1或抗Dsg3抗体的存在，和/或 (c) 针对寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的、至少一项呈阳性的基于组织的测试的病史；(2) 经历着活动性寻常型天疱疮或落叶型天疱疮并且患有以下：(i) 持续超过两周的病变，和/或 (ii) 皮肤或粘膜中至少三个活动性病变或至少两个活动性病变，其中该至少两个活动性病变中的至少一个是直径为至少1 cm的皮肤病变；和/或 (3) 展现出至少四分的天疱疮疾病面积指数（PDAI）总活动性评分。
[0009]本文提供了治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，该方法进一步包括：(a) 测量该受试者的IgG水平，其中施用该FcRn抑制剂导致IgG水平下降；(b) 测量该受试者的循环免疫复合物（CIC）水平，其中施用该FcRn抑制剂导致CIC水平下降；(c) 测量该受试者的PDAI总活动性评分，其中施用该FcRn抑制剂导致PDAI总活动性评分下降；(d) 测量该受试者的抗Dsg1抗体滴度，其中施用该FcRn抑制剂导致抗Dsg1抗体滴度下降；(e) 测量该受试者的抗Dsg3抗体滴度，其中施用该FcRn抑制剂导致抗Dsg3抗体滴度下降；(f) 测量该受试者的抗上皮细胞抗体（AECA）滴度，其中施用该FcRn抑制剂导致AECA滴度下降；或 (g) 测量该受试者的补体成分3（C3）水平，其中施用该FcRn抑制剂导致该C3水平下降。
[0010]本文提供了治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，其中该受试者表现出以下病症中的一种或多种，并且其中该FcRn抑制剂的施用减少了以下病症中的一种或多种的发生：(a) 充满液体的皮肤水疱；(b) 破裂的水疱；(c) 皮肤上的鳞状红肿疼痛斑块；(d) 在水疱部位处的灼烧、疼痛和发痒；和/或 (e) 由于破裂和发炎的水疱引起的慢性皮肤感染。
[0011]本文提供了治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，该方法包括向该受试者施用FcRn抑制剂，其中该FcRn抑制剂是抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其中该抗FcRn抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含CDR1、CDR2和CDR3（HCDR1、HCDR2和HCDR3），该轻链可变区包含CDR1、CDR2和CDR3（LCDR1、LCDR2和LCDR3）；并且其中：(a) HCDR1包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列；(b) HCDR1包含SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 12的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO: 14的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、或SEQ I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的天疱疮和/或类天疱疮疾病的方法，该方法包括向该受试者施用FcRn抑制剂，其中该FcRn抑制剂以至少10 mg/kg该受试者体重的剂量施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中该FcRn抑制剂以至少10 mg/kg该受试者体重的剂量施用，每周施用一次，持续至少五周。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该FcRn抑制剂以10 mg/kg该受试者体重的剂量施用。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该FcRn抑制剂每周施用一次，持续五周。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该天疱疮是寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、药物诱发天疱疮、地方性天疱疮（巴西天疱疮）、红斑性天疱疮（塞
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阿二氏综合征）、或增殖性天疱疮。6.根据权利要求5所述的方法，其中该天疱疮是寻常型天疱疮。7.根据权利要求5所述的方法，其中该天疱疮是落叶型天疱疮。8.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中该类天疱疮疾病是大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、妊娠性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、抗层粘连蛋白g1/抗p200类天疱疮、或扁平苔癣类天疱疮。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者：a. 基于以下已被诊断患有寻常型天疱疮或落叶型天疱疮：(i) 与寻常型天疱疮或落叶型天疱疮一致的临床病史，(b) 高于正常上限的抗Dsg 1或抗Dsg3抗体的存在，和/或 (c) 针对寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的、至少一项呈阳性的基于组织的测试的病史；b. 经历着活动性寻常型天疱疮或落叶型天疱疮并且患有以下：(i) 持续超过两周的病变，和/或 (ii) 皮肤或粘膜中至少三个活动性病变或至少两个活动性病变，其中该至少两个活动性病变中的至少一个是直径为至少1 cm的皮肤病变；和/或c. 展现出至少四分的天疱疮疾病面积指数（PDAI）总活动性评分。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括：a. 测量该受试者的IgG水平，其中施用该FcRn抑制剂导致IgG水平下降；b. 测量该受试者的循环免疫复合物（CIC）水平，其中施用该FcRn抑制剂导致CIC水平下降；c. 测量该受试者的PDAI总活动性评分，其中施用该FcRn抑制剂导致PDAI总活动性评分下降；d. 测量该受试者的抗Dsg1抗体滴度，其中施用该FcRn抑制剂导致抗Dsg1抗体滴度下降；e. 测量该受试者的抗Dsg3抗体滴度，其中施用该FcRn抑制剂导致抗Dsg3抗体滴度下降；f. 测量该受试者的抗上皮细胞抗体（AECA）滴度，其中施用该FcRn抑制剂导致AECA滴度下降；或g. 测量该受试者的补体成分3（C3）水平，其中施用该FcRn抑制剂导致该C3水平下降。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者表现出以下病症中的一种或多种，并且其中该FcRn抑制剂的施用减少了以下病症中的一种或多种的发生：
a. 充满液体的皮肤水疱；b. 破裂的水疱；c. 皮肤上的鳞状红肿疼痛斑块；d. 在水疱部位处的灼烧、疼痛和发痒；和/或e. 由于破裂和发炎的水疱引起的慢性皮肤感染。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该FcRn抑制剂是抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其中该抗FcRn抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含CDR1、CDR2和CDR3（HCDR1、HCDR2和HCDR3），该轻链可变区包含CDR1、CDR2和CDR3（LCDR1、LCDR2和LCDR3）；并且其中：a. HCDR1包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列；b. HCDR1包含SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 12的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO: 14的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯，
申请(专利权)人：阿雷克森制药公司，
类型：发明
国别省市：