用于检测治疗剂以监测对治疗方案的依从性的系统和方法技术方案

本发明专利技术提供了用于检测获得自受试者的生物样品中核苷酸逆转录酶抑制剂的代谢物的方法、试剂盒和系统，以及它们在监测暴露前预防依从性和咨询参与或要求接受暴露前预防的受试者中的用途。本发明专利技术还提供通过监测对方案的依从性并相应地调整或修改给药方案来预防存在HIV感染风险的患者感染HIV的方法。可以使用蛋白质组学方法检测代谢物，包括但不限于基于抗体的方法，例如侧流免疫测定或基于实验室的测定，例如半定量LC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测治疗剂以监测对治疗方案的依从性的系统和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年4月1日提交的美国临时申请No.62/827,342以及2019年10月24日提交的美国临时申请No.62/925,543的权益，通过引用的方式将它们的全部内容并入本文中。

技术介绍

[0003]人类免疫缺陷病毒(HIV)每年感染数百万人，导致非常高的发病率和死亡率以及高昂的医疗保健费用。尽管这是一种致命的传染性疾病，但药物干预措施已经发展到可以控制感染患者体内的病毒。用于此目的的两种最广泛使用的药物是核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)富马酸替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)(TDF)和恩曲他滨(Emtricitabine)(FTC)，它们通常组合在Truvada
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片剂中。另一种制剂替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide)(TAF)也广泛用作NRTI。TAF与FTC组合成的片剂Descovy
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在2019年获得FDA批准。
[0004]在2011年，发现HIV阴性患者每天服用Truvada
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作为暴露前预防(PrEP)，预防HIV的有效性达到99％。PrEP已被美国疾病控制与预防中心(CDC)和世界卫生组织推荐为全球数百万面临HIV风险的人提供的强大工具。但是，每天坚持PrEP是一项挑战。坚持PrEP对于预防新感染至关重要，但依靠患者自我报告和药片计数并非可靠的监测依从性的方法。
[0005]如何准确识别依从性不佳，并制定策略干预措施以维持这些群体中PrEP有效性所需的依从性水平，是实施这种高效预防治疗的主要障碍。治疗药物监测可用于评估其他领域的依从性(特别是对精神科药物的依从性)、药物滥用症治疗，以及改善顽固性高血压患者的血压控制。此外，当反馈接近需要修改的行为时，才会最大程度地改变行为。测定接受PrEP的患者体内药物水平的其他方法(干血斑、毛发分析)需要采用临床试验之外的患者可能无法接受的侵入性采集程序，报告延迟，从而无法及时有效地实施干预措施，并可能无法提供充分反映最近PrEP使用情况的依从性信息。
[0006]目前对PrEP依从性的测定并不令人满意。仅靠自我报告的依从性和药房补充数据与PREP试验的实际依从性并没有很好的相关性(Amico,K.R.2014)。在城市里存在HIV感染风险的个体中，尽管自我报告的药物依从性水平很高，但在开始PrEP后血浆替诺福韦(tenofovir)水平从第4周可检出63.2％下降至第24周的20％(Hosek 2012)。针对女性的试验(例如Fem
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PrEP试验)也是如此：尽管95％的女性报告说她们“总是”或“经常”使用药物，并且药丸计数表明研究药物在88％的天数内被服用，但只有不到40％的研究受试者的代表性样品在血浆中可检测到药物(Amico 2013；Van 2012)。因此，本领域需要准确、简单且持续地监测患者体内这些药物的水平的系统和装置。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供用于监测参与暴露前预防方案的个体的依从性和咨询参与暴露前预防方案的个体的方法、用途和试剂盒。本专利技术还提供通过监测对方案的依从性并相应地调
整或修改给药方案来预防存在HIV感染风险的患者感染HIV的方法。
[0008]本专利技术至少部分基于以下发现：为了改进对PrEP的依从性，开药的医疗提供者和/或施用PrEP方案的患者都有权监测患者体内药物水平是非常重要的。被监测的患者表现出更高的药物依从性，这些信息对于提供有针对性的依从性咨询也很重要。迄今为止，替诺福韦和恩曲他滨的监测方法已被证明是侵入性的、痛苦的、昂贵的，并且不能提供实时数据。因此，它们既不被患者接受，对于提供者来说也并非特别有用。因此，监测尚未成为广泛采用的提高药物依从性的方法。
[0009]PrEP依从性与预防HIV感染的效果密切相关。iPrEX试验表明，与服用安慰剂相比，2499名存在HIV感染风险的个体服用TDF/FTC后HIV感染总体减少了44％，而每天坚持PrEP的个体HIV感染减少了99％(Grant 2010；Prejean 2011)。与安慰剂组相比，细胞内替诺福韦
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二磷酸酯浓度16fmol/百万外周血单核细胞(PBMC)与HIV感染减少90％相关(Anderson2012)。STRAND研究中直接观察到的给药产生的细胞内替诺福韦浓度与HIV
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1风险降低相对应，每周2次给药降低76％，每周4次给药降低96％，每周7次给药降低99％(Prejean 2011)。针对异性恋男性和女性的TDF2试验也证明了依从性的重要性，在该试验中，TDF/FTC的总体疗效是63％，坚持服用者则是78％(Thigpen 2012)，在Partners PrEP试验中，总体疗效是73％，坚持服用者是90％(Baeten 2012)。相比之下，依从性极差的Fem
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PrEP(Van 2012)和VOICE试验发现TDF/FTC在预防HIV感染方面效果甚微。
[0010]即时检测(Point of care testing)(POCT)试剂盒和装置可为临床医生快速提供许多常用检测的结果，包括血糖、感染尿液检测、尿妊娠检测、粪便潜血和快速HIV检测。这些检测通常在诊所进行，以便在患者就诊时提供信息，从而帮助做出有关患者治疗的决策，并通过加强沟通和共同决策来改善医患关系(Jones,C.H.2013)。POCT用于多种环境：医院病房、门诊护理(诊所或医生办公室)、替代护理(专业护理机构)和家庭环境。在POC试剂盒或装置可以合法营销和销售之前，其标签必须获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。POCT通过使用可移动式、便携式和手持式仪器(例如血糖仪)和检测试剂盒(例如CRP、HbA1c、同型半胱氨酸、HIV唾液检测等)完成。当无法提供手持式仪器时，也可以使用小型移动台式分析仪或固定设备。目前可提供的POC检测数量呈指数增长，从1995年可提供不到10种检测增加到今天可提供大约110种检测。POCT的使用在很多方面改变了临床医学，例如监测糖尿病患者的血糖、监测非法物质的使用和滥用、监测口服抗凝剂和妊娠诊断等。正在考虑或开发的POCT应用包括监测发展中国家的HIV疾病，监测被诊断患有艾滋病的HIV阳性患者的乳酸、CD4、HIV mRNA病毒载量和耐药结核病株(Stevens,2010)。特别是在HIV领域，用于诊断HIV的POCT彻底改变了将患者快速与治疗连接的能力，尤其是在卫生基础设施可能比较薄弱，难以及时获得医疗服务的资源有限的情况下(Arora,D.R.2013)。此外，数据表明，了解自己HIV状况的人比不了解的人更有可能采取降低风险的行为。
[0011]治疗药物监测(TDM)已被有效地用于帮助医生在其他临床环境中在治疗窗口内监测和维持药物水平。人们发现，TDM可用于确定依从性差是各种领域治疗反应较差的原因(Brunen20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种监测个体对暴露前预防的依从性的方法，所述方法包括测量个体全血或血浆样品中选自核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)化合物的代谢物替诺福韦(TFV)和替诺福韦
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二磷酸酯(TFV
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DP)的浓度，确定TFV浓度为约100ng/mL或更高或TFV
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DP浓度为100ng/mL或更高来指示依从性。2.一种咨询个体感染HIV风险的方法，所述方法包括测量个体全血或血浆样品中选自核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)化合物的代谢物替诺福韦(TFV)和替诺福韦
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二磷酸酯(TFV
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DP)的浓度，确定TFV浓度为约100ng/mL或更低或TFV
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DP浓度为175ng/mL或更低来指示感染HIV的风险。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述代谢物是TFV。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述代谢物是TFV
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DP。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述NRTI化合物是富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)中的至少一种。6.一种在有HIV感染风险的个体中预防HIV感染的方法，所述方法包括：向个体施用包含NRTI化合物的治疗方案，所述NRTI化合物选自包括富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的组，其中所述治疗方案包括NRTI化合物的给药方案；测定个体的全血或血浆样品中选自TFV和TFV
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DP的代谢物的浓度；确定浓度TFV是大约100ng/mL或更低或TFV
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DP浓度是175ng/mL或更低，修改治疗方案。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述修改治疗方案的步骤包括修改NRTI化合物的给药方案。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述修改给药方案的步骤包括开始事件驱动给药。9.根据权利要求6
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8中任一项所述的方法，其中所述NRTI化合物配制成片剂或胶囊。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述修改给药方案的步骤还包括向个体施用片剂或胶囊分配器，所述分配器记录有关个体消耗NRTI化合物的数据。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述片剂或胶囊分配器进一步传输有关个体消耗NRTI化合物的数据。12.根据权利要求6所述的方法，其中所述修改治疗方案的步骤包括施...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：奥瑞舒科技公司，
类型：发明
国别省市：