一种三肽化合物及其铜离子螯合物的应用新指征制造技术

本发明专利技术涉及急性及慢性支气管哮喘的治疗领域，尤其涉及一种基于三肽化合物及其铜离子螯合物在支气管哮喘治疗中的应用。本发明专利技术中三肽化合物GHK（甘氨酰

【技术实现步骤摘要】
一种三肽化合物及其铜离子螯合物的应用新指征


[0001]本专利技术涉及急性及慢性支气管哮喘的治疗领域，尤其涉及一种基于三肽化合物及其铜离子螯合物在支气管哮喘治疗中的应用，特别涉及通过抗炎，免疫调节，抗氧化及逆转上皮细胞间充质化现象，进而在急性及慢性支气管哮喘中起保护性作用。

技术介绍

[0002]哮喘是以气道高反应性、炎症和气道重塑为特征的慢性气道疾病，显著的病理特征包括气道周围嗜酸性或嗜中性粒细胞炎症、上皮下纤维化、气道平滑肌增厚、粘液高分泌和杯状细胞增生和化生等。
[0003]过去认为气道重塑是长期气道慢性炎症的结果，如今这一观念有所改变，气道重塑被认为与气道慢性炎症在疾病发展过程中是相平行的。气道重塑造成了哮喘患者持续性的肺功能降低。在气道重塑的病理过程中，上皮
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间质转化(EMT)被认为是粘膜成纤维细胞和成肌纤维细胞增加、胶原过度生成和纤维化的机制之一，此外基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMPs)/金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)失衡介导的细胞外基质(ECM)降解减少也参与纤维化的形成。TGF
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β1(transforming growth factor
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β1)信号通路在气道重塑过程中占据重要地位。TGF
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β1与受体结合后通过Smad依赖性或非Smad依赖性途径传递信号，其中TGF
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β1/Smad 2/3通路被认为是诱导EMT发生的“主开关”。有研究显示，TGF
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β1介导的EMT修复过程失调参与促进哮喘患者的异常上皮细胞纤维化，从而最终造成气道重塑和肺功能损害。
[0004]气道活性氧化剂(ROS)增多促进加重了过敏性哮喘的炎性应答和气道高反应性。过敏原进入气道后，树突细胞向CD4
+
T细胞呈递抗原，CD4
+
T细胞激活并产生IL
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4，IL
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5和IL
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13。IL
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5促进嗜酸性粒细胞的活化从而介导ROS的产生增多，而IL
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4诱导B细胞合成并释放IgE，IgE与其位于肥大细胞上的受体FcεRI结合从而调节ROS。因此，即使没有外源性的ROS(如香烟烟雾或空气污染物)摄入，哮喘患者的气道炎性细胞也会产生内源性ROS。过多的ROS可以破坏DNA，蛋白质和脂质等，最终导致在过敏性哮喘中炎性应答增加，改变气道微环境，加重其过敏原激发的反应。研究证明ROS诱导增加导致气道平滑肌细胞收缩，从而加重气道高反应性。有研究显示，ROS加重过敏性哮喘的炎性应答和气道高反应性这一过程可能是依赖于由ROS介导的Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化水平升高。
[0005]IL
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2、IL
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4和IL
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5可以将产生这些细胞因子的T细胞分成Th1或Th2细胞。IL
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4和IL
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5促进B细胞类型转换和嗜酸性粒细胞募集，使得这些T细胞和变应性疾病之间产生了密切关系。事实上，许多研究已经提示哮喘中产生2型细胞因子(IL
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4，
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5和
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13)的T细胞比例增加，尤其是在支气管肺泡灌洗液(BAL)和特应性哮喘患者的肺组织。选择性阻断一种或多种相关细胞因子，有可能会使疾病完全治愈。
[0006]甘氨酰
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组氨酸
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赖氨酸(Gly
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His
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Lys，GHK)是具有氨基酸序列甘氨酰
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组氨酸
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赖氨酸的活性三肽，是人血浆、唾液和尿液的正常成分，是一种与人白蛋白结合的结合肽，最早用于伤口愈合和抗衰老皮肤护理。GHK可能是皮肤修复的早期信号蛋白，存在于I型胶原
的α2(I)链中，当损伤激活蛋白水解酶时，GHK被释放到损伤部位，并发挥局部愈合作用。近年来随着研究的不断深入，GHK改善伤口愈合、促进组织再生以及抗炎抗氧化的能力逐渐在骨、肝脏和胃肠壁等组织中得到证实，能够增加胶原蛋白、弹力蛋白生成，促进血管、神经生长，增强干细胞功能和促进间充质干细胞分泌营养因子。GHK是天然存在的，无毒的，并且容易与铜形成络合物，从而提高了GHK的生物利用度，尤其是具有抗氧化和消炎功能。GHK
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Cu复合物通过多种机制发挥抗氧化功能。GHK，作为三肽单独使用，可以猝灭与变性神经病和疾病有关的有毒脂肪酸脂质过氧化产物。铜成分作为金属离子激活铜和锌依赖性超氧化物歧化酶，后者可作为内源性抗氧化剂。该复合物还可以通过抑制受损组织中铁蛋白铁的释放来减少氧化损伤，从而防止炎症。在伤口愈合组织和皮肤修复中，GHK
‑
Cu会降低促炎细胞因子的表达，例如肿瘤坏死因子(TNF)
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α和转化生长因子(TGF)
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β，其由于某些刺激后的异常修复和再生而在肺纤维化肺组织中过表达。因此，GHK
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Cu的抗氧化和抗炎特性使其成为治疗支气管哮喘的潜在药物。但是，迄今为止，除本专利申请者外尚无研究检查GHK
‑
Cu对支气管哮喘的作用。

技术实现思路

[0007]针对上述问题，本专利技术目的在于揭示该短肽及其铜离子螯合物的新应用，该短肽在体内具有活性成分，通过抗炎，免疫调节，抗氧化及逆转上皮细胞间充质化现象，进而在急性及慢性支气管哮喘中起保护性作用，为治疗哮喘的研发奠定理论基础。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种三肽化合物及其铜离子螯合物的应用，其特征在于，所述三肽化合物的氨基酸序列为Gly
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His
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Lys。
[0010]进一步地，所述应用通过三肽化合物及其铜离子螯合物降低Th2细胞调控的IL5及IL
‑
13等炎症因子，进而降低肺泡灌洗液中嗜酸细胞水平来实现。
[0011]进一步地，所述应用通过三肽化合物及其铜离子螯合物拮抗氧化应激反应及TGF
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β1调控的上皮细胞间充质化进而抑制小气道周围胶原沉积及纤维化，基底膜增厚来实现。
[0012]进一步地，所述应用包括在制备用于预防和/或治疗支气管哮喘的药物中。
[0013]跟进一步地，所述药物包含药学上可以接受的载体和/或赋型剂，按照常规方法制成经口服给药的内用型剂型，或非口服给药的注射剂，或外用剂型。
[0014]与现有技术相比本专利技术的有益效果。
[0015]1)本专利技术中第一次将该短肽及其铜离子螯合物应用于哮喘，在应用用途上具有创新性。
[0016]2)本专利技术中短肽经实验验证，在急性哮喘模型中，GHK可以通过降低Th2细胞调控的I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三肽化合物及其铜离子螯合物的应用，其特征在于，所述三肽化合物的氨基酸序列为Gly
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His
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Lys。2.如权利要求1所述的一种三肽化合物及其铜离子螯合物的应用，其特征在于，所述应用通过三肽化合物及其铜离子螯合物降低Th2细胞调控的IL5及IL
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13等炎症因子，进而降低肺泡灌洗液中嗜酸细胞水平来实现。3.如权利要求1所述的一种三肽化合物及其铜离子螯合物的应用，其特征在于，所述应...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯刚，邓明明，杨汀，
申请(专利权)人：中日友好医院中日友好临床医学研究所，
类型：发明
国别省市：