1，1-二（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑氯化物化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1，1

【技术实现步骤摘要】
1，1
‑
二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物以及化合物合成的
，尤其涉及一种1，1
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二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]奥硝唑(Ornidazole)，是第三代硝基咪唑类药物，主要针对厌氧菌感染的预防和治疗。
[0003]奥硝唑最早由美国Hoffer.M等研制成功,于1969年5月25日获美国专利。随后Hoffer.M等将其转让给Hoffmann
‑
LaRocheandCo(瑞士)公司，Roche(罗氏)公司于1977
‑
1983年先后在德国、法国、意大利、瑞士、澳大利亚、瑞典等国以商品名“Tiberal”上市，剂型有片剂、胶囊剂。2004年罗氏在法国上市Tiberal注射液，规格为0.5g：3ml与1g：6ml，2007年罗氏在瑞士也上市该品种。但由于种种原因，原研企业罗氏一直没有在我国上市该品种。
[0004]奥硝唑是一个40多亿元的大品种硝基咪唑类药物，主要针对厌氧菌感染的预防和治疗。硝基咪唑类药物是厌氧菌感染治疗领域的主要品种，此类药物的研究始于20世纪60年代，经历了三代发展，第一代甲硝唑、第二代替硝唑、第三代奥硝唑。2010
‑
2014年，我国硝基咪唑制剂用药金额总体呈上升趋势，由2010年的55.81亿元，上升至2014年的64.10亿元。由于奥硝唑类产品相比甲硝唑、替硝唑安全性高，作为甲硝唑、替硝唑的替代产品上市后增长迅速，根据南方医药经济研究所数据，2014年奥硝唑占据了55.63％的硝基咪唑类药物市场，在市场上占据绝对优势。
[0005]由于在奥硝唑的合成工艺中，1，1
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二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物在缩合步骤中是一个很容易产生的杂质化合物，而且在杂质中占有较大的转化率，所以需要对此化合物进行更多的研究。

技术实现思路

[0006]基于以上现有技术的不足，本专利技术所解决的技术问题在于确定奥硝唑中杂质1，1
‑
二(3
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氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物的名称、分子式、结构式、分子量、质荷比(m/z)、元素比例等信息以及该化合物的制备方法。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种1，1
‑
二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物，所述化合物如下：
[0008]名称：1，1
‑
二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物；
[0009]分子式：C
10
H
16
C
l3
N3O4；
[0010]结构式：
[0011]分子量：348.6；
[0012]质荷比(m/z)：347.02；
[0013]元素比例：C，34.45％；H，4.63％；Cl，30.51％；N，12.05％；O，18.36％。
[0014]一种如上所述的1，1
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二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物的制备方法，按照如下反应方程式进行反应：
[0015][0016]或者，
[0017][0018]包含如下步骤：
[0019](1)在溶剂a中，加入催化剂b，然后加入主物质c和环氧氯丙烷，搅拌反应，然后加入水淬灭，分层；所述的主物质c为1
‑
(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑(奥硝唑)或2
‑
甲基
‑
5硝基咪唑；
[0020](2)取出步骤(1)分层后的水层，用溶剂a萃取去除杂质，留水层；
[0021](3)将步骤(2)所得的水层用碱d调节水层pH值至5.5～7.5，加入溶剂e，搅拌，然后过滤；
[0022](4)取步骤(3)过滤所得滤液，60℃以下减压浓缩至干，然后加入水溶解，取出，通过制备色谱法收集主要组分；
[0023](5)将步骤(4)收集到的主要组分在60℃以下减压浓缩至干，然后加入溶剂f，搅拌，过滤，得到白色固体，干燥得到1，1
‑
二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物的化合物；
[0024]其中，按照重量比，溶剂a：催化剂b：主物质c：溶剂e：溶剂f＝6～15：1.3～2.0：1：1～3：1～3。
[0025]作为上述技术方案的优选，本专利技术提供的1，1
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二(3
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氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
[0026]作为上述技术方案的改进，所所述步骤(1)反应温度条件为
‑
10℃～70℃，优选温度为0℃～10℃。
[0027]作为上述技术方案的改进，所述溶剂a为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或二氯甲烷，优选溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯。
[0028]作为上述技术方案的改进，所述催化剂b为三氯化铝、三氯化铁或氯化锌，优选催化剂为三氯化铝。
[0029]作为上述技术方案的改进，所述碱d为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0030]作为上述技术方案的改进，所述溶剂e为甲醇、四氢呋喃或丙酮，优选溶剂为甲醇。
[0031]作为上述技术方案的改进，所述f为乙醇、异丙醇或丁醇，优选溶剂为乙醇。
[0032]作为上述技术方案的改进，所述步骤(4)中的制备色谱法为二元高压液相制备法。
[0033]作为上述技术方案的改进，所述二元高压液相制备法具体为：
[0034]色谱柱：One
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3025
‑
10
‑
C18硅胶柱；
[0035]检测波长：254nm；
[0036]流速：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1，1
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二(3
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氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物，其特征在于所述化合物如下：名称：1，1
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二(3
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氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物；分子式：C
10
H
16
C
l3
N3O4；结构式：分子量：348.6；质荷比(m/z)：347.02；元素比例：C，34.45％；H，4.63％；Cl，30.51％；N，12.05％；O，18.36％。2.一种如权利要求1所述的1，1
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二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物的制备方法，其特征在于，按照如下反应方程式进行反应：或者，包含如下步骤：(1)在溶剂a中，加入催化剂b，然后加入主物质c和环氧氯丙烷，搅拌反应，然后加入水淬灭，分层；所述的主物质c为1
‑
(3
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氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑或2
‑
甲基
‑
5硝基咪唑；(2)取出步骤(1)分层后的水层，用溶剂a萃取去除杂质，留水层；(3)将步骤(2)所得的水层用碱d调节水层pH值至5.5～7.5，加入溶剂e，搅拌，然后过滤；(4)取步骤(3)过滤所得滤液，60℃以下减压浓缩至干，然后加入水溶解，取出，通过制
备色谱法收集主要组分；(5)将步骤(4)收集到的主要组分在60℃以下减压浓缩至干，然后加入溶剂f，搅拌，过滤，得到白色固体，干燥得到1，1
‑
二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物的化合物；其中，按照重量比，溶剂a：催化剂b：主物质c：溶剂e：溶剂f＝6～15：1.3～2.0：1：1～3：1～3。3.如权利要求2所述的1，1
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二(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑氯化物化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)反应温度条件为
‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐金喜，李晓晖，张志海，陈威，叶学进，
申请(专利权)人：湖北省宏源药业科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：