【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芋螺毒素肽类似物以及用于治疗疼痛和炎性病况的用途
[0001]对电子提交的序列表的引用
[0002]本专利技术申请作为参考并入了作为于2019年1月3日创建并且大小为66,707字节的标题为“SEQ_LISTING_14520
‑
002
‑
228.txt”的文本文件与本专利技术申请一起提交的序列表。
1.
[0003]本文提供了α
‑
芋螺毒素肽类似物,包括共价连接至聚乙二醇(PEG)的α
‑
芋螺毒素肽类似物和这些α
‑
芋螺毒素肽类似物的药物组合物。本文还提供了有助于通过抑制受试者中含有α9的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)(例如,nAChR的α9α10亚型)的治疗或预防的治疗或预防病况的方法
2.
技术介绍
[0004]芋螺属(Conus)中的掠食性海蜗牛具有富含神经药理学活性肽(芋螺毒素肽或芋螺毒素)的毒液(Olivera等人,1990,Science 249:257
‑
263)。芋螺属中大约有500个种,且在迄今为止已调查的那些种中,保守特征为其毒液中存在α
‑
芋螺毒素肽。天然α
‑
芋螺毒素肽是具有C1
‑
C3和C2
‑
C4二硫桥模式的高度二硫键交联的肽(Azam and McIntosh,2009,Acta Pharmacol.Sin.30:771
‑
783)。
[0005]α
‑
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化学式(I)所示的芋螺毒素肽类似物(SEQ ID NO:93):或其药物可用的盐,其中X是X
AA1
或X
AA1
X
AA2
;其中X
AA1
为Tyr、Phe、Trp,或者Tyr、Phe或Trp的D
‑
异构体,并且X
AA2
是N
‑
Me
‑
Gly、D
‑
Tyr或者N
‑
Me
‑
Tyr;其中芋螺毒素肽类似物的C
‑
末端为羧酸或酰胺基。2.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥为其中单波浪线表示所述三唑桥与所述芋螺毒素肽类似物的C1碳的连结点,而双波浪线表示所述三唑桥与所述芋螺毒素肽类似物的C2碳的连结点;并且其中x为1、2、3或4;并且y为2、3或4。3.根据权利要求2所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥为4.根据权利要求2所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥为5.根据权利要求2
‑
4中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为1、2或3。6.根据权利要求5所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为1。7.根据权利要求2
‑
6中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中y是2或3。8.根据权利要求7所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中y是3。9.根据权利要求2所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为1、2或3且y是2或3。10.根据权利要求3所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为1且y是3。11.根据权利要求3所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为2且y是3。12.根据权利要求3所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为2且y是2。
13.根据权利要求4所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为2且y是2。14.根据权利要求4所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x为1且y是3。15.根据权利要求10所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐0,其中所述三唑桥是其中单波浪线表示所述三唑桥与所述芋螺毒素肽类似物的C1碳的连结点,而双波浪线表示所述三唑桥与所述芋螺毒素肽类似物的C2碳的连结点。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X为X
AA1
。17.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X为X
AA1
X
AA2
。18.根据权利要求16或17所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X
AA1
选自Tyr,D
‑
Tyr和Phe。19.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X是Tyr。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物的C末端是OH。21.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物的C末端是NH2。22.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ia)(SEQ ID NO:94):其中R1是OH或NH2。23.根据权利要求22所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R1是OH。24.根据权利要求22所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R1是NH2。25.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ig)(SEQ ID NO:30):
26.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ih)(SEQ ID NO:33):27.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ii)(SEQ ID NO:36):28.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ik)(SEQ ID NO:42):
29.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Il)(SEQ ID NO:45):30.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Im)(SEQ ID NO:48):31.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(In)(SEQ ID NO:51):32.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Io)(SEQ ID NO:54):
33.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ip)(SEQ ID NO:57):34.PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(I)(SEQ ID NO:93):其中X是X
AA1
或X
AA1
X
AA2
;其中X
AA1
为Tyr、Phe、Trp,或者Tyr、Phe或Trp的D
‑
异构体,并且X
AA2
是N
‑
Me
‑
Gly、D
‑
Tyr或者N
‑
Me
‑
Tyr;其中芋螺毒素肽类似物的C
‑
末端为羧酸或酰胺基;和其中所述芋螺毒素肽类似物直接或通过连接基团共价连接至一个或多个聚乙二醇(PEG)聚合物。35.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥是
其中单波浪线表示所述三唑桥与所述芋螺毒素肽类似物的C1碳的连结点,而双波浪线表示所述三唑桥与所述芋螺毒素肽类似物的C2碳的连结点;并且其中x为1、2、3或4;并且y为2、3或4。36.根据权利要求35所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥是37.根据权利要求35所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥是38.根据权利要求35
‑
37中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是1,2或3。39.根据权利要求38所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是1。40.根据权利要求35
‑
39中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中y为2或3。41.根据权利要求40所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中y为3。42.根据权利要求35所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是1,2或3且y是2或3。43.根据权利要求36所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是1且y是3。44.根据权利要求36所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是2且y是3。45.根据权利要求36所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是2且y是2。46.根据权利要求37所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是2且y是2。47.根据权利要求37所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中x是1且y是3。48.根据权利要求43所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述三唑桥为其中单波浪线表示三唑桥与芋螺毒素肽类似物的C1碳的连结点,而双波浪线表示三唑桥与芋螺毒素肽类似物的C2碳的连结点。49.根据权利要求34
‑
48中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X是X
AA1
。
50.根据权利要求34
‑
48中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X是X
AA1
X
AA2
。51.根据权利要求49或50所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X
AA1
选自Tyr、D
‑
Tyr和Phe。52.根据权利要求34
‑
49中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中X是Tyr。53.根据权利要求34
‑
52中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物的C末端是OH。54.根据权利要求34
‑
52中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物的C末端是NH2。55.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ia)(SEQ ID NO:94)其中R1是OH或NH2。56.根据权利要求55所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R1是OH。57.根据权利要求55所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R1是NH2。58.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ig)(SEQ ID NO:30):59.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ih)(SEQ ID NO:33):
60.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ii)(SEQ ID NO:36):61.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ik)(SEQ ID NO:42):62.根据权利要求33所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Il)(SEQ ID NO:45):63.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺
毒素肽类似物是化学式(Im)(SEQ ID NO:48):64.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(In)(SEQ ID NO:51):65.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Io)(SEQ ID NO:54):66.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ip)(SEQ ID NO:57):
67.根据权利要求34
‑
66中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物共价连接至一个PEG聚合物。68.根据权利要求67所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物共价连接至芋螺毒素肽类似物的N
‑
末端。69.根据权利要求67所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物共价连接至芋螺毒素肽类似物的C
‑
末端。70.根据权利要求67所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物共价连接至非所述芋螺毒素肽类似物的N
‑
末端或C
‑
末端的氨基酸残基位置。71.根据权利要求67
‑
70中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物通过连接基团共价连接至所述芋螺毒素肽类似物。72.根据权利要求71所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述连接基团是具有以下化学式所示的戊酸酯接头:73.根据权利要求71所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述连接基团是亚丁基。74.根据权利要求71所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述连接基团是羰基。75.根据权利要求67
‑
74中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链或支链的PEG聚合物。76.根据权利要求75所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链PEG聚合物。77.根据权利要求76所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物具有10kDa至40kDa的范围内的分子量。78.根据权利要求77所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链30kDa PEG聚合物。79.根据权利要求78所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链30kDa mPEG聚合物。80.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIa)(SEQ ID NO:83):
81.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIg)(SEQ ID NO:95):82.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIh)(SEQ ID NO:96):83.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIi)(SEQ ID NO:97):84.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIk)(SEQ ID NO:98):
85.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIl)(SEQ ID NO:99):86.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIm)(SEQ ID NO:100):87.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIn)(SEQ ID NO:101):88.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIo)(SEQ ID NO:102):
89.根据权利要求34所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIp)(SEQ ID NO:103):90.化学式(Ib)所示的芋螺毒素肽类似物(SEQ ID NO:104):或其药物可用的盐,其中R2为OH或NH2。91.根据权利要求90所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R2为OH。92.根据权利要求90所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R2为NH2。93.PEG化的芋螺毒素肽类似物或其药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物是化学式(Ib)(SEQ ID NO:104):
其中R2为OH或NH2;和其中所述芋螺毒素肽类似物直接或通过连接基团共价连接至一个或多个聚乙二醇(PEG)聚合物。94.根据权利要求93所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R2为OH。95.根据权利要求93所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中R2为NH2。96.根据权利要求93
‑
95中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述芋螺毒素肽类似物共价连接至一个PEG聚合物。97.根据权利要求96所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物附接至所述芋螺毒素肽类似物的N
‑
末端。98.根据权利要求96所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物附接至所述芋螺毒素肽类似物的C
‑
末端。99.根据权利要求96所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG附接至非所述芋螺毒素肽类似物的N
‑
末端或C
‑
末端的氨基酸残基位置。100.根据权利要求96
‑
99中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物通过连接基团共价连接至所述芋螺毒素肽类似物。101.根据权利要求100所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述连接基团是具有以下化学式所示的戊酸酯接头:102.根据权利要求100所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述连接基团是亚丁基。103.根据权利要求100所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述连接基团是羰基。104.根据权利要求96
‑
103中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链或支链的PEG聚合物。105.根据权利要求104所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链PEG聚合物。106.根据权利要求105所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物具有10kDa至40kDa的范围内的分子量。107.根据权利要求106所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链30kDa PEG聚合物。108.根据权利要求107所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG聚合物为直链30kDa mPEG聚合物。109.根据权利要求93所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,其中所述PEG化的芋螺毒素肽类似物具有化学式(IIb)(SEQ ID NO:105):
110.芋螺毒素肽类似物,其选自芋螺毒素肽类似物Ia、Ia
’
、Ib、Ib
’
、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It、Iu和Iv或其药物可用的盐。111.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐10,其中所述芋螺毒素肽类似物选自芋螺毒素肽类似物Ia、Ia
’
、Ib、Ib
’
、Ig、Ih、Ii、Ik、Il、Im、In、Io和Ip。112.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐10,其中所述芋螺毒素肽类似物选自芋螺毒素肽类似物Ia、Ia
’
、Ib和Ib
’
。113.药物组合物,其包含根据权利要求1
‑
33、90
‑
92和110
‑
112中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求34
‑
89和93
‑
109中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐和任选地药物可用的载体。114.治疗或预防受试者中有助于通过抑制含有α9的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的治疗或预防的病况的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1
‑
33、90
‑
92和110
‑
112中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求34
‑
89和93
‑
109中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求113所述的药物组合物。115.治疗或预防受试者中与含有α9的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的激活有关的病况的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1
‑
33、90
‑
92和110
‑
112中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求34
‑
89和93
‑
109中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求113所述的药物组合物。116.根据权利要求114所述的方法,其中有助于通过抑制含有α9的nAChR的治疗或预防的病况是疼痛或炎症。117.根据权利要求116所述的方法,其中所述病况是疼痛。118.根据权利要求117所述的方法,其中所述疼痛选自全身疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、体细胞疼痛、由周围神经损伤所引起的疼痛、由炎性病症所引起的疼痛、由代谢病症所引起的疼痛、由癌症所引起的疼痛、由化疗所引起的疼痛、由手术程序所引起的疼痛和由烧伤所引起的疼痛。119.根据权利要求117所述的方法,其中所述疼痛是癌症
‑
相关慢性疼痛。120.根据权利要求114所述的方法,其中有助于通过抑制含有α9的nAChR的治疗或预防的病况是炎性病况。121.根据权利要求120所述的方法,其中所述炎性病况选自炎症、慢性炎症、风湿性疾病、败血病、纤维性肌痛、炎性肠病、结节病、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、炎性皮肤病、炎性肺病、与神经系统炎症有关的疾病、牙周病和心血管疾病。122.根据权利要求120所述的方法,其中所述炎性病况受免疫细胞介导。
123.根据权利要求120所述的方法,其中所述炎性病况是损伤后的长期炎症和/或周围神经病。124.根据权利要求114所述的方法,其中有助于通过抑制含有α9的nAChR的治疗或预防的病况是疼痛和炎症。125.根据权利要求116所述的方法,其中有助于通过抑制含有α9的nAChR的治疗或预防的病况是炎症和神经病。126.根据权利要求114
‑
125中任一项所述的方法,其中有助于通过抑制含有α9的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的治疗或预防的病况是有助于通过抑制nAChR的α9α10亚型的治疗或预防的病况。127.根据权利要求114
‑
126中任一项所述的方法,其中所述受试者为人。128.治疗或预防受试者中的疼痛或炎症的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1
‑
33、90
‑
92和110
‑
112中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求34
‑
89和93
‑
109中任一项所述的PEG化的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求113所述的药物组合物。129.根据权利要求1
‑
33、90
‑
92和110
‑
112中任一项所述的芋螺毒素肽类似物或药物可用的盐,或者根据权利要求34
‑
89和93
...
【专利技术属性】
技术研发人员:约瑟,
申请(专利权)人:奇尼塔慢性疼痛有限责任公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。