靶向Pim-1激酶的酞菁-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向Pim

【技术实现步骤摘要】
靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]癌症是危害人类健康的主要疾病。目前癌症的治疗手段有化疗、放疗、手术切除、光动力治疗，其中光动力治疗因为具有选择性、微创、毒性较小而具有较大的潜力。光动力治疗中用到的光敏剂主要是卟啉和酞菁，酞菁是一种大环平面的结构，自身靶向性能不足，这会严重降低光动力治疗的效果，所以提高酞菁靶向性能是急需解决的问题。
[0003]Pim
‑
1激酶在一些肿瘤中高度表达，比如三阴性乳腺癌，但是在正常组织几乎不表达。临床数据表明Pim
‑
1激酶和肿瘤的整个阶段都有关，从肿瘤的初期阶段到肿瘤的转移和扩散，因此Pim
‑
1激酶是一个潜在的靶点。5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸是一种Pim
‑
1激酶的抑制剂，其可以靶向到Pim
‑
1激酶中。
[0004]基于Pim
‑
1激酶在肿瘤发展中的重要作用，本专利技术提出了把酞菁和5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸的活性结构域结合在一起，利用5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸对Pim
‑
1激酶的靶向性以增强配合物对于三阴性乳腺癌细胞的杀伤作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对酞菁容易聚集的问题，提供一种靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物，其利用5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸对Pim
‑
1激酶的靶向性，通过将酞菁和酶结合以增强酞菁的靶向性，提高单线态氧产率，进而提高治疗效率。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物，其化学结构式为：
[0008][0009]所述靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010]1)将3
‑
硝基邻苯二甲腈、对羟基苯甲酸甲酯、K2CO3按摩尔比1:1:2溶于DMF(二甲基甲酰胺)中，常温搅拌反应24～48h后，往反应液里加入一定量的水，使其析出白色沉淀，过
滤并烘干，得到化合物1a，其化学结构式为：其中，所用水和DMF的体积比为5:1；
[0011]2)将化合物1a、邻苯二甲腈溶于正戊醇，加热到110～130℃后加入锌源，搅拌均匀后再加入DBU(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)，回流反应36～48h，之后旋干正戊醇，加入过量的20wt％氢氧化钠水溶液，回流反应24～48h，旋干溶液后加入20wt％盐酸水溶液调节pH至3.0，过滤得到蓝色固体，取蓝色固体过硅胶柱，以EA(乙醇)
‑
DMF的体积比为100:1为洗脱剂冲洗至无酞菁，再以EA
‑
DMF的体积比为20:1进行洗脱，收集目标产物2a，其化学结构式为：其中，所用化合物1a、邻苯二甲腈、DBU与锌源的摩尔比为1:7:8:4，所述锌源为氯化锌或醋酸锌；
[0012]3)将5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸(cas:10242
‑
11
‑
2)、NHS(N
‑
羟基琥珀酰亚胺)、DCC(N,N
‑
二环己基碳二亚胺)用DCM(二氯甲烷)溶解，常温搅拌反应24h～48h后旋干，产物过中性硅胶柱，以DCM作为洗脱剂，收集黄色固体3a，其化学结构式为：其中所用5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸、NHS、DCC的摩尔比为1:1:1；
[0013]4)将产物2a、NHS、EDCI(碳化二亚胺)用THF(四氢呋喃)溶解，常温搅拌反应48h～72h之后，往溶液中加入己二胺化合物，回流反应1小时，旋干溶液，往圆底烧瓶里面加入少量水，摇匀后把水倒掉，之后旋干，加入黄色固体3a和DMF，100～120℃反应2h，旋干后过硅胶柱，以DCM
‑
CH3OH的体积比为100:1进行洗脱除掉杂质，再用DCM
‑
CH3OH的体积比为30:1进行洗脱纯化，收集产物，用同样的洗脱除杂、纯化条件重复过柱2～3次之后，得到纯的目标产物；其中，所用产物2a、NHS、EDCI、己二胺化合物、黄色固体3a的摩尔比为1:1:1:5:1。
[0014]所述靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物可用于合成光动力抗肿瘤药物。
[0015]本专利技术的有益效果在于：
[0016]1)本专利技术所合成的配合物结构稳定，无异构体，容易合成；
[0017]2)本专利技术中5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸活性结构域的引入可以增强肿瘤细胞对于配合物的摄取，且5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸活性结构域可以靶向Pim
‑
1激酶，增强配合物对于三阴性乳腺癌细胞的杀伤作用，从而增强光动力治疗的效果。
附图说明
[0018]图1为本专利技术合成酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物BF
‑
Pc的工艺路线图。
[0019]图2为对比例合成H
‑
Pc的工艺路线图。
[0020]图3为实施例所合成BF
‑
Pc(A)和H
‑
Pc(B)在DMF中的紫外可见吸收光谱图。
[0021]图4为BF
‑
Pc和H
‑
Pc在光照条件下对于4T1细胞和HELF细胞的毒性对比图。
具体实施方式
[0022]为了使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物，其特征在于：其化学结构式为：2.一种如权利要求1所述的靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)将3
‑
硝基邻苯二甲腈、对羟基苯甲酸甲酯、K2CO3溶于DMF中，常温搅拌反应24～48h后，往反应液里加入水，使其析出白色沉淀，过滤并烘干，得到化合物1a，其化学结构式为：2)将化合物1a、邻苯二甲腈溶于正戊醇，加热到一定温度后加入锌源，搅拌均匀后再加入1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯DBU，回流反应36～48h，之后旋干正戊醇，加入过量的20wt％氢氧化钠水溶液，回流反应24～48h，旋干溶液后调节pH，过滤得到蓝色固体，取蓝色固体过硅胶柱，洗脱冲洗至无酞菁，收集目标产物2a，其化学结构式为：其中的M为Zn；3)将5
‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸、N
‑
羟基琥珀酰亚胺NHS、N,N
‑
二环己基碳二亚胺DCC用二氯甲烷DCM溶解，常温搅拌反应24h～48h后旋干，产物过中性硅胶柱，以DCM作为洗脱剂，收集黄色固体3a，其化学结构式为：
4)将产物2a、NHS、碳化二亚胺EDCI用四氢呋喃THF溶解，常温搅拌反应48h～72h之后，往溶液中加入己二胺化合物，回流反应1小时，旋干溶液，往圆底烧瓶里面加入水，摇匀后把水倒掉，之后旋干，加入黄色固体3a和DMF，高温反应，旋干后过硅胶柱，洗脱除掉杂质，再进行洗脱纯化，收集产物，用同样的洗脱除杂、纯化条件重复过柱2～3次之后，得到纯的目标产物。3.根据权利要求2所述的靶向Pim
‑
1激酶的酞菁
‑5‑
溴
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
羧酸配合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所用3
‑
硝基邻苯二甲腈、对羟基苯甲酸甲酯与K2CO3的摩尔比为1:1:2，所用水和D...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈涓涓，薛金萍，黄坤山，张雅兰，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：