双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途制造技术

本申请涉及双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途，结构如式(I)所示。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途


[0001]本申请涉及双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体4(Fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)是FGF的酪氨酸激酶受体，参与多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、分化、迁移、代谢和胆汁酸生物合成等。近期的诸多研究证实FGFR4水平的升高与癌症的发生和进展密切关联，FGFR4成为开发新型抗癌疗法的热门靶标。
[0003]目前，在研的FGFR4选择性抑制剂已有部分进入临床阶段，如FGF
‑
401、H3B
‑
6527、BLU554、BLU9931等，具体结构如下：
[0004][0005]其中，H3B
‑
6527相关研究表明，FGFR4关键位点V550L或V550突变导致的耐药性使得疗效降低或失效，如何突破这些导致耐药的基因突变的限制将成为下一阶段FGFR4抑制剂研究的重点。
[0006]专利技术详述
[0007]一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，
烷氧基、或卤代C1‑4烷氧基。
[0027]在一些实施方案中，R
a
、R
b
、R
c
各自独立地选自H、卤素、C1‑4烷基、或C1‑4烷氧基。
[0028]在一些实施方案中，R
a
选自H、或卤素。在一些实施方案中，R
a
选自H、F、Cl、或Br。在一些实施方案中，R
a
选自H、或F。在一些实施方案中，R
a
选自H。
[0029]在一些实施方案中，R
b
选自H、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基。在一些实施方案中，R
b
选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基。在一些实施方案中，R
b
选自H。
[0030]在一些实施方案中，R
c
选自H、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基。在一些实施方案中，R
c
选自H、F、Cl、甲基、或甲氧基。在一些实施方案中，R
c
选自H。
[0031]在一些实施方案中，R
a
、R
b
、R
c
选自H。
[0032]在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基、卤代甲基、或卤代乙基。在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、甲基、或
‑
CD3。在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、或甲基。在一些实施方案中，R1、R2均为H。
[0033]在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个R
d1
取代的如下基团：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、或二C1‑6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个R
d2
取代的如下基团：3
‑
12元环烷基、3
‑
10元环烷基
‑
C1‑3烷基、4
‑
12元杂环烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3烷基、或4
‑
7元杂环烷基取代的4
‑
7元杂环烷基。
[0034]在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个R
d1
取代的二C1‑6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个R
d2
取代的如下基团：4
‑
12元杂环烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3烷基、或4
‑
7元杂环烷基取代的4
‑
7元杂环烷基。
[0035]在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个R
d1
取代的如下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、或甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个R
d2
取代的如下基团：5
‑
9元环烷基、5
‑
9元环烷基甲基、5
‑
9元杂环烷基、5
‑
9元杂环烷基甲基、或被一个4
‑
7元杂环烷基取代的4
‑
7元杂环烷基。
[0036]在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个R
d1
取代的乙基或甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个R
d2
取代的如下基团：
[0037]在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个R
d1
取代的甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个R
d2
取代的如下基团：取代的如下基团：
[0038]在一些实施方案中，每个R
d1
各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
[0039]在一些实施方案中，每个R
d1
各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
[0040]在一些实施方案中，每个R
d1
各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CH3、甲氧基、乙氧基、
‑
OCF3、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
[0041]在一些实施方案中，每个R
d1
各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CH3、甲氧基、乙氧基、
‑
OCF3、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
[0042]在一些实施方案中，每个R
d1
各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，其中，W选自N或CH；X选自N或CR
a
；Y选自N或CR
b
；Z选自N或CR
c
；R
a
、R
b
、R
c
各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、或二C1‑4烷基氨基；R1、R2各自独立地选自H、C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基、或卤代C1‑4烷基；R3选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、或任选地被一个或多个R
d1
取代的如下基团：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、或二C1‑6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个R
d2
取代的如下基团：3
‑
12元环烷基、3
‑
10元环烷基
‑
C1‑3烷基、4
‑
12元杂环烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3烷基、4
‑
7元杂环烷基取代的4
‑
7元杂环烷基、3
‑
7元环烷基取代的4
‑
7元杂环烷基、或4
‑
7元杂环烷基取代的3
‑
7元环烷基；每个R
d1
各自独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、或二C1‑4烷基氨基；每个R
d2
各自独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3烷基氧基
‑
C1‑3烷基、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、二C1‑4烷基氨基、C1‑3烷基氨基
‑
C1‑3烷基、或二C1‑3烷基氨基
‑
C1‑3烷基；或者R3、R
b
连接在一起形成任选地被一个或多个R
e
取代的如下基团：3
‑
12元环烯、6
‑
10元芳环、4
‑
12元杂环、或4
‑
8元杂芳环；每个R
e
各自独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、或二C1‑4烷基氨基；R4选自H、氘、卤素、氰基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，刘保民，黄雨，尧超，计磊，盖阔，贺香依，施伟，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：