抗IgE抗体制造技术

本发明专利技术涉及结合到IgE的抗体，以及其在治疗自身免疫疾病、特别是大疱性类天疱疮(BP)和慢性自发性荨麻疹(CSU)中的用途。所述抗IgE抗体包含以相比野生型Fc结构域增加的亲和力结合到Fc受体FcRn的变体Fc结构域。所述抗IgE抗体可包含变体Fc结构域，所述变体Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中所述变体Fc结构域以相比野生型人IgG Fc结构域增加的亲和力结合到人FcRn。到人FcRn。到人FcRn。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IgE抗体


[0001]本专利技术涉及结合到IgE的抗体，以及其在治疗自身免疫疾病、特别是大疱性类天疱疮(BP)和慢性自发性荨麻疹(CSU)中的用途。所述抗IgE抗体包含以相对于野生型Fc结构域增加的亲和力结合到Fc受体FcRn的变体Fc结构域。所述抗IgE抗体可包含纳入ABDEG
TM
技术的变体Fc结构域，其中所述变体ABDEG
TM Fc结构域以相对于野生型Fc结构域增加的亲和力结合到FcRn。FcRn对IgG抗体(包括IgG自身抗体)的血浆再循环很重要。因此，本专利技术的抗IgE抗体在自身免疫疾病的治疗中提供IgE和IgG自身抗体的双重靶向。

技术介绍

[0002]免疫球蛋白E(IgE)最早发现于1966年，且是免疫球蛋白类别或同种型中最不丰富的一种。IgE分子在人变应性中起着核心作用，主要是因为它们与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的受体、尤其是FcεRI受体高亲和力缔合。变应原结合到IgE分子引起FcεRI受体交联，此触发效应细胞在称为“脱粒”的过程中释放组胺和其他炎性介质。IgE介导的刺激还导致产生炎性应答的大量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合到IgE的抗体，其中所述抗体包含以相对于野生型Fc结构域增加的亲和力结合到FcRn的变体Fc结构域或其FcRn结合片段。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段以相对于野生型IgG Fc结构域增加的亲和力结合到FcRn。3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段以相对于野生型人IgG Fc结构域、优选野生型人IgG1 Fc结构域增加的亲和力结合到人FcRn。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段在pH 6.0和pH 7.4下，以增加的亲和力结合到人FcRn。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段在pH 6.0下对人FcRn的结合亲和力相对于野生型人IgG1 Fc结构域增加至少20
×
，优选至少30
×
。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段在pH 6.0下对人FcRn的结合亲和力比K
D 15nM更强。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段在pH 7.4下对人FcRn的结合亲和力比K
D 320nM更强。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的抗体，其中与所述对应的野生型Fc结构域相比，所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含至少一个氨基酸取代。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含选自以下的至少一种氨基酸：237M；238A；239K；248I；250A；250F；250I；250M；250Q；250S；250V；250W；250Y；252F；252W；252Y；254T；255E；256D；256E；256Q；257A；257G；257I；257L；257M；257N；257S；257T；257V；258H；265A；270F；286A；286E；289H；297A；298G；303A；305A；307A；307D；307F；307G；307H；307I；307K；307L；307M；307N；307P；307Q；307R；307S；307V；307W；307Y；308A；308F；308I；308L；308M；308P；308Q；308T；309A；309D；309E；309P；309R；311A；311H；311I；312A；312H；314K；314R；315A；315H；317A；325G；332V；334L；360H；376A；378V；380A；382A；384A；385D；385H；386P；387E；389A；389S；424A；428A；428D；428F；428G；428H；428I；428K；428L；428N；428P；428Q；428S；428T；428V；428W；428Y；433K；434A；434F；434H；434S；434W；434Y；436H；436I和436F，其中所述位置是根据EU编号来定义。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含以下氨基酸：(i)分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的Y、T、E、K、F和Y；(ii)分别在EU位置250和428处的Q和L；(iii)分别在EU位置308和434处的P和A；(iv)分别在EU位置308和434处的P和Y；或(v)分别在EU位置252、286和434处的Y、E和Y。11.根据权利要求10所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含选自以下的至少一个氨基酸取代：G237M；P238A；S239K；K248I；T250A；T250F；T250I；T250M；T250Q；T250S；T250V；T250W；T250Y；M252F；M252W；M252Y；S254T；R255E；T256D；
T256E；T256Q；P257A；P257G；P257I；P257L；P257M；P257N；P257S；P257T；P257V；E258H；D265A；D270F；N286A；N286E；T289H；N297A；S298G；V303A；V305A；T307A；T307D；T307F；T307G；T307H；T307I；T307K；T307L；T307M；T307N；T307P；T307Q；T307R；T307S；T307V；T307W；T307Y；V308A；V308F；V308I；V308L；V308M；V308P；V308Q；V308T；V309A；V309D；V309E；V309P；V309R；Q311A；Q311H；Q311I；D312A；D312H；L314K；L314R；N315A；N315H；K317A；N325G；I332V；K334L；K360H；D376A；A378V；E380A；E382A；N384A；G385D；G385H；Q386P；P387E；N389A；N389S；S424A；M428A；M428D；M428F；M428G；M428H；M428I；M428K；M428L；M428N；M428P；M428Q；M428S；M428T；M428V；M428W；M428Y；H433K；N434A；N434F；N434H；N434S；N434W；N434Y；Y436H；Y436I和Y436F，其中所述位置是根据EU编号来定义。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含以下氨基酸取代：(i)M252Y、S254T、T256E、H433K和N434F；(ii)T250Q及M428L；(iii)V308P及N434A；(iv)V308P和N434Y；或(v)M252Y、N286E和N434Y。14.根据权利要求13所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段包含以下氨基酸取代：M252Y、S254T、T256E、H433K和N434F。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段不包含分别在EU位置252、308和434处的氨基酸Y、P和Y的组合，或不包含以下氨基酸取代的组合：M252Y、V308P和N434Y。16.一种结合到IgE的抗体，其中所述抗体包含变体Fc结构域或其FcRn结合片段，所述变体Fc结构域或FcRn结合片段包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段是变体人Fc结构域或其FcRn结合片段。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段是变体IgG Fc结构域或其FcRn结合片段。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段是变体IgG1 Fc结构域或其FcRn结合片段。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的抗体，其中与所述对应的野生型Fc结构域相比，所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段由不超过20个氨基酸取代组成。21.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的抗体，其中与所述对应的野生型Fc结构域相比，所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段由不超过10个氨基酸取代组成。22.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的抗体，其中与所述对应的野生型Fc结构域相比，所述变体Fc结构域或其FcRn结合片段由不超过5个氨基酸取代组成。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的抗体，其中所述变体Fc结构域包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列组成。
NO:82；(xv)HCDR3，其包含SEQ ID NO:45；HCDR2，其包含SEQ ID NO:44；HCDR1，其包含SEQ ID NO:12；LCDR3，其包含SEQ ID NO:66；LCDR2，其包含SEQ ID NO:55；和LCDR1，其包含SEQ ID NO:54；(xvi)HCDR3，其包含SEQ ID NO:48；HCDR2，其包含SEQ ID NO:47；HCDR1，其包含SEQ ID NO:46；LCDR3，其包含SEQ ID NO:85；LCDR2，其包含SEQ ID NO:84；和LCDR1，其包含SEQ ID NO:83；(xvii)HCDR3，其包含SEQ ID NO:50；HCDR2，其包含SEQ ID NO:49；HCDR1，其包含SEQ ID NO:12；LCDR3，其包含SEQ ID NO:88；LCDR2，其包含SEQ ID NO:87；和LCDR1，其包含SEQ ID NO:86；以及(xviii)HCDR3，其包含SEQ ID NO:53；HCDR2，其包含SEQ ID NO:52；HCDR1，其包含SEQ ID NO:51；LCDR3，其包含SEQ ID NO:91；LCDR2，其包含SEQ ID NO:90；和LCDR1，其包含SEQ ID NO:89。44.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下组成的组的可变重链结构域(VH)和可变轻链结构域(VL)：(i)VH结构域，其包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:92的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:93的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(ii)VH结构域，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:94的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:95的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(iii)VH结构域，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:96的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:97的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(iv)VH结构域，其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:98的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:99的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；
(v)VH结构域，其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:104的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:105的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(vi)VH结构域，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:106的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:107的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(vii)VH结构域，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:108的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:109的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(viii)VH结构域，其包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:110的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:111的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(ix)VH结构域，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:112的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:113的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(x)VH结构域，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:114的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:115的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(xi)VH结构域，其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:116的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包
含SEQ ID NO:117的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:117的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(xii)VH结构域，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:118的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:119的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(xiii)VH结构域，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:120的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:121的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(xiv)VH结构域，其包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:122的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:123的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(xv)VH结构域，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:124的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:125的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成；(xvi)VH结构域，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO:126的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列组成，和VL结构域，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列或与该氨基酸序列具有至少80％...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿根思IIP公司，
类型：发明
国别省市：