中药芪参益气制剂治疗胃出血的用途制造技术

本发明专利技术涉及中药芪参益气制剂治疗胃出血的用途，所述中药芪参益气制剂是由黄芪、丹参、三七、降香4味中药原料药制成的中药组合物，其中，所述胃出血，是胃微血管出血，所述胃出血，是双抗药物引起的，所述双抗药物，是指阿司匹林联合另一种抗血小板药物，双抗药物的使用是心脑血管疾病一级和二级预防的基础疗法。心脑血管疾病一级和二级预防的基础疗法。心脑血管疾病一级和二级预防的基础疗法。

【技术实现步骤摘要】
中药芪参益气制剂治疗胃出血的用途


[0001]本专利技术涉及中药制剂的新用途，具体涉及中药芪参益气制剂的第二用途，即阻断阿司匹林和氯吡格雷引起的胃出血。
技术背景
[0002]心脑血管疾病发病率高、致死致残率高，是严重威胁我国民众健康的重大疾病。阿司匹林(aspirin,ASA)联合氯吡格雷(clopidogrel,CLP)组成的双联抗血小板药物是各国指南推荐的心脑血管疾病一级和二级预防的基础疗法。
[0003]美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)以及欧洲心脏病学会指南推荐，对于无出血风险过大等禁忌证的急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者，应使用ASA联合一种P2Y
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受体抑制剂的双联抗血小板治疗12个月或更久。但是，ASA可以增加胃肠道大出血风险约为70％。对于既往有消化道出血病史的患者，CLP引起消化道再次出血事件的发生率为100％。ASA和CLP二者联合应用与单用比较，消化道出血风险升高2-3倍。抗血小板药物引起的消化道出血成为临床上亟待解决的新问题。
[0004]以往的研究认为ASA主要通过破坏胃黏膜黏液-HCO
3-疏水屏障、直接损伤胃黏膜上皮细胞和抑制胃黏膜细胞环氧合酶(cyclooxygenase，COX)活性等引起胃肠道损伤；CLP主要通过直接诱导胃黏膜上皮细胞损伤、破坏胃黏膜上皮细胞紧密连接以及抑制生长因子等引起胃肠道损伤。关于双抗引发的胃出血，多关注于胃黏膜上皮层损伤，缺少对血管屏障损伤这一出血的病理基础的研究。近期的研究结果提示ASA能诱导血管内皮细胞的凋亡，ASA阻断血管内皮细胞的COX-2，影响了血管内皮细胞损伤后的修复。然而，ASA对胃黏膜微血管屏障产生了哪些影响，尚不清晰。CLP可以调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(hosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)通路，而PI3K/Akt通路可能引发内皮细胞凋亡，但是，CLP对血管内皮细胞的直接影响，也尚未见报道。
[0005]质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)是目前预防双抗所致胃肠道损伤的首选药物。PPIs可以通过减少胃酸分泌保护双抗引起的胃损伤。但是，PPIs可能会导致腹痛、腹胀、食欲减退、腹泻等不良反应，甚至增加心血管不良事件。其可能机制是PPIs通过抑制二甲基精氨酸氨基水解酶(Dimethylarginine dimethyl amino hydrolase,DDAH)的活性，进而造成非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)增多，抑制一氧化氮合酶(Nitric Oxide synthase,NOS)，从而使一氧化氮产生减少，影响血管的舒张功能，增加心肌梗死的风险。也有研究认为PPIs可影响心血管系统的血液动力学或导致维生素B12等营养成分吸收障碍，增加了心血管不良事件。长期应用PPIs还可能会导致高胃泌素血症、低镁血症、骨质疏松、骨折、小肠细菌过度增殖、获得性肺炎等。临床上缺少防治双抗引起的胃出血的有效方法。
[0006]血管屏障损伤是出血的病理基础。血管屏障由血管内皮细胞、内皮细胞间连接、基底膜、外周细胞组成。其中，血管内皮细胞间缝隙连接蛋白和血管基底膜在维持血管屏障方面扮演了重要的角色。内皮细胞间缝隙链接蛋白包括紧密连接蛋白和黏附连接蛋白。紧密
连接蛋白包含封闭蛋白(Claudin)、闭锁蛋白(Occludin)、连接粘附分子(junction adhesion molecule,JAMs)和闭锁小带蛋白(zonula occludens-1，ZO-1)等；黏附连接蛋白包括血管内皮钙粘蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-Cadherin)等。血管基底膜主要由IV型胶原蛋白(Collagen IV)、层粘连蛋白(Laminin)、巢蛋白和基底膜蛋白聚糖，其中Collagen IV和Laminin是其主要结构成分。
[0007]ATP在维持血管内皮细胞缝隙连接的完整性方面，发挥了重要的作用。ATP与血管内皮细胞的骨架蛋白，即球状肌动蛋白(globular actin,G-actin)具有高亲和力，可将单一的细胞骨架G-actin组装成纤维状肌动蛋白(fibros actin,F-actin)，连接血管内皮细胞内的紧密连接蛋白ZO-1和粘连蛋白α-catenin和β-catenin。ZO-1支撑了血管内皮细胞间的紧密连接蛋白Claudin-5、Occludin、JAM-1；α-catenin和β-catenin支撑了血管内皮细胞VE-cadherin，维持了血管内皮细胞间缝隙连接完整，防治微血管渗出。当能量代谢异常，ATP产生减少或消耗过多，ATP降解为ADP或AMP时，F-actin就解聚为G-actin，使细胞骨架变短或断裂，从而导致血管内皮细胞间的紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的低表达和排列紊乱，导致血管内的大分子成分漏出血管外。血管内皮细胞间缝隙链接的开放，还暴露了血管基底膜，导致各种损伤血管基底膜的因素直接损伤血管基底膜。血管内皮细胞缝隙链接开放、基底膜损伤，血管内血浆白蛋白和血细胞等可漏出到血管外，引起出血。
[0008]能量代谢异常，ATP减少，引发的微血管缝隙链接开放，以及血管基底膜损伤引发的出血，属于中医的气不固摄的范畴。气的繁体字为氣，包括了气(天之气，氧气)和米(地之气，水谷精微)。氧气和水谷精微，经过三羧酸循环，产生的NADH和FAD2，经过线粒体呼吸链的电子传递，在ATP合酶的作用下，将蓄积的腺苷与ADP组装成ATP。气是产生ATP的原料。ATP通过组装F-actin，通过血管内皮的紧密连接蛋白和黏附连接蛋白，维持了血管内皮细胞的缝隙连接，维持了血管屏障结构。气防治微血管渗漏和出血的作用，称为气能固摄。ATP产生减少或消耗过多，中医称为产气不足或耗气过多，就可引起血管屏障损伤，引发渗出和出血，中医称气虚不固摄。补气固摄是中医治疗气不固摄出血的基本治法。
[0009]芪参益气滴丸(QiShenYiQi Pills,QSYQ)是由黄芪、丹参、三七、降香4味中药组成的补气活血中药复方，于2003年由国家食品药品监督管理局批准临床用于气虚血瘀型冠心病心绞痛的治疗药物(国药准字Z20030139)，于2018年纳入国家基本药物目录。以往的研究已经证实QSYQ能够改善大鼠的心肌能量代谢，改善缺血再灌注引起的心肌F-actin的排列紊乱、心肌肌丝断裂；减轻心脏压力负荷引起的大鼠心肌肥厚，有明显的补气活血作用。
[0010]芪参益气滴丸的有关用途也描述在以下中国专利中：
[0011][0012]本专利技术对由黄芪、丹参、三七、降香4味中药制备的芪参益气滴丸进行分析研究，意外的发现，其具有抑制胃出血的作用。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供一种由黄芪、丹参、三七、降香4味中药原料药制成的中药组合物在制备预防和治疗胃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由黄芪、丹参、三七、降香4味中药原料药制成的中药组合物在制备预防和治疗胃出血的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胃出血，是胃微血管出血。3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胃出血，是双抗药物引起的。4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述双抗药物，是指阿司匹林联合另一种抗血小板药物，双抗药物的使用是心脑血管疾病一级和二级预防的基础疗法。5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述另一种抗血小板药物选自：双嘧达莫，西洛他唑，奥扎格雷，氯吡格雷，噻氯吡啶，普拉格雷，阿昔单抗，替罗非班，水蛭素，吲哚布芬，前列环素。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩晶岩，战茹玉，刘建，阎丽，潘春水，
申请(专利权)人：天士力医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：