具有抗BCMA抗体和gamma分泌酶抑制剂的联合疗法制造技术

本公开涉及一种治疗癌症(特别是诸如多发性骨髓瘤)的方法，所述方法涉及抗BCMA(B细胞成熟抗原)抗体(贝兰他单抗莫福汀

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗BCMA抗体和gamma分泌酶抑制剂的联合疗法
专利

[0001]本专利技术涉及用于治疗癌症的具有药学活性的抗原结合蛋白的联合疗法，例如单克隆抗体和γ
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分泌酶抑制剂。特定的剂量方案和施用方法也包括在内。
[0002]专利技术背景
[0003]多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的恶性肿瘤，且占所有癌症的1％以及所有血液系统恶性肿瘤的10％。已经评估并发现多种药物和联合治疗对于治疗多发性骨髓瘤有效(National Comprehensive Cancer Network,2016；Moreau,San Miguel et al.,2017)。然而，即使不是全部患者，这些患者中大多数不可避免地复发(Richardson,Barlogie et al.,2003；Richardson,Barlogie et al.,2006；Jagannath,Barlogie et al.,2008)。
[0004]对于先前治疗过MM的患者出现了药物组合，但是这些方案可能受到毒性作用的限制(National Comprehensive Cancer Network,2016)。需要可以与现有疗法组合而不增加严重的毒性的具有新的作用机制的药剂。
[0005]癌细胞上B细胞成熟抗原(BCMA)表面表达低或可溶性BCMA可以限制或阻止治疗性药剂的功效，由于与癌细胞表面上存在的BCMA的结合不充分。用抗体、抗体药物缀合物或嵌合抗原受体T细胞靶向的肿瘤细胞上其他靶分子(例如CD19、CD20)的低水平已显示限制这些疗法的功效，并使得表达低水平靶分子的癌细胞能够逃逸消除。在BCMA的情况下，分子的短细胞外部分通过gamma分泌酶(γ
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分泌酶，一种参与蛋白质切割的膜定位细胞酶)的作用从细胞表面切割并脱落(shed)。这种切割降低了表达BCMA的细胞(如骨髓瘤癌细胞)上该分子的密度，并导致患有某些自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮)以及癌症(例如多发性骨髓瘤)的患者的血清中可溶性BCMA(sBCMA)的水平提升。
[0006]目前，在免疫疗法领域仍然需要可替代的或改善的组合物和方法用于更有效地治疗自身免疫疾病和癌症。
[0007]专利技术概述
[0008]在本专利技术的一个方面，提供了包含抗BCMA抗原结合蛋白和γ
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分泌酶抑制剂的组合。
[0009]在本专利技术的另一方面，组合包含贝兰他单抗莫福汀和尼罗司他。
[0010]在本专利技术的一个方面，本文提供了用于治疗癌症的包含抗BCMA抗原结合蛋白和γ
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分泌酶抑制剂的组合。
[0011]在本专利技术的另一方面，本文提供了治疗有此需要的受试者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效剂量的抗BCMA抗原结合蛋白以及γ
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分泌酶抑制剂。
[0012]在本专利技术的另一方面，本文提供了用于治疗癌症的试剂盒，其包含：
[0013]i)抗BCMA抗原结合蛋白；以及
[0014]ii)与γ
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分泌酶抑制剂联合时的使用说明。
附图说明
[0015]图1表明用不同剂量的γ
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分泌酶抑制剂(尼罗司他)联合贝兰他单抗莫福汀或对
照组IgG
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MMAF处理时骨髓瘤细胞系L363的存活力。
[0016]图2表明在骨髓瘤细胞系L363中评估贝兰他单抗莫福汀联合尼罗司他的ADCC活性。
[0017]图3表明在表达BCMA的细胞系中的ADC活性。
[0018]图4表明在表达BCMA的细胞系中的ADCC活性。
[0019]图5表明用尼罗司他处理后的sBCMA水平。
[0020]图6表明用尼罗司他处理后BCMA的细胞表面水平。
[0021]专利技术详述
[0022]在本专利技术的一个方面，本文提供了用于治疗癌症或其他B细胞介导的疾病或病症的包含抗BCMA抗原结合蛋白和γ
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分泌酶抑制剂的组合。
[0023]B细胞病症可以分为B细胞发育/免疫球蛋白生成的缺陷(免疫缺陷)和过量的/不可控的增殖(淋巴瘤、白血病)。如本文中所用，B细胞病症指两种类型的疾病，并且提供了用抗原结合蛋白治疗B细胞病症的方法。
[0024]癌症，且特别是B细胞介导的或浆细胞介导的疾病或抗体介导的疾病或病症的实例包括多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非分泌性多发性骨髓瘤、冒烟型多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)、孤立性浆细胞瘤(骨、髓外)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、华氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病、原发性淀粉样变性(AL)、重链病、系统性红斑狼疮(SLE)、POEMS综合征/骨硬化性骨髓瘤，I型和II型冷球蛋白血症、轻链沉积病、Goodpasture综合征、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、急性肾小球肾炎、天疱疮和类天疱疮病症、以及获得性大疱性表皮松解症或任何非霍奇金淋巴瘤B细胞白血病(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)。
[0025]在特定实施方案中，疾病或病症选自下组：多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤B细胞白血病(NHL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
[0026]在本专利技术的一个实施方案中，疾病是多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤B细胞白血病(NHL)。
[0027]在本专利技术的一个实施方案中，疾病是多发性骨髓瘤。
[0028]在本专利技术的一个实施方案中，癌症可以是造血(或血液学或血液病学或血液相关的)癌症，例如，来源于血液细胞或免疫细胞的癌症，其可以称为“液体肿瘤”。在一个实施方案中，癌症是B细胞相关的癌症，并且特别是表达BCMA的癌症。在进一步的实施方案中，癌症是白血病，如慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病。在另一个实施方案中，癌症是淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；等。在另一个实施方案中，癌症是浆细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、MGUS AL淀粉样病变和华氏巨球蛋白血症。
[0029]在一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，患有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的患者先前已用至少一种、至少两种、至少三种或至少四种治疗药物进行治疗以治疗多发性骨髓瘤。
[0030]在另一个实施方案中，患者在用本文所述的组合治疗之前可以已经具有0、1、2、3或4或更多个先前的治疗线。在另一个实施方案中，患者可以患有复发性和/或难治性多发
性骨髓瘤，并且在用本文所述的组合治疗之前已经具有0、1、2、3或4或更多个先前的治疗线。在另一个实施方案中，患者先前已用至少3个先前的线进行治疗，所述先前的线可以包括以下项：免疫调节性药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI)以及抗CD38治疗(例如达雷妥尤单抗(daratumumab本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，其包括施用：i)治疗有效剂量的抗BCMA抗体，其包含根据SEQ ID NO:1的CDRH1；根据SEQ ID NO:2的CDRH2；根据SEQ ID NO:3的CDRH3；根据SEQ ID NO:4的CDRL1；根据SEQ ID NO:5的CDRL2；和根据SEQ ID NO:6的CDRL3；以及，ii)尼罗司他(nirogacestat)。2.权利要求1的方法，其中所述抗BCMA抗体包含根据SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)；以及，根据SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。3.权利要求1的方法，其中所述抗BCMA抗体包含根据SEQ ID NO:9的重链(H)和根据SEQ ID NO:10的轻链(L)。4.一种治疗癌症的方法，其包括施用贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)和尼罗司他。5.权利要求4的方法，其中以0.95mg/kg施用贝兰他单抗莫福汀。6.权利要求4的方法，其中以1.9mg/kg施用贝兰他单抗莫福汀。7.权利要求4的方法，其中以2.5mg/kg施用贝兰他单抗莫福汀。8.权利要求4的方法，其中以3.4mg/kg施用贝兰他单抗莫福汀。9.权利要求4的方法，其中以50mg施用尼罗司他。10.权利要求4的方法，其中以100mg施用尼罗司他。11.权利要求4的方法，其中以150mg施用尼罗司他。12.权利要求4
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11的方法，其中所述贝兰他单抗莫福汀在21天周期的第1天施用，并且尼罗司他每天两次(BID)施用。13.权利要求4
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11的方法，其中所述贝兰他单抗莫福汀的剂量的一半在21天周期的第1天施用，且所述贝兰他单抗莫福汀的剂量的另一半在21天周期的第8天施用；并且尼罗司他在21天周期的第1到7天每天两次(BID)施用。14.权利要求13的方法，其中第一剂1.7mg/kg的贝兰他单抗莫福汀在第1天施用，且第二剂1.7mg/kg的贝兰他单抗莫福汀在第8天施用。15.权利要求13的方法，其中第一剂1.25mg/kg的贝兰他单抗莫福汀在第1天施用，且第二剂1.25mg/kg的贝兰他单抗莫福汀在第8天施用。16.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：S比斯瓦斯，B霍尔科瓦，K卢普塔科瓦，
申请(专利权)人：斯普瑞沃克斯医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：