一种靶向P2X7受体的PET显像剂及其制备方法、组合物及用途技术

本发明专利技术涉及一种放射性诊断药物，并公开了一种靶向P2X7受体的PET显像剂及其制备方法；本发明专利技术还公开了含有上述PET显像剂的组合物及用途。本发明专利技术的PET显像剂为新型F

【技术实现步骤摘要】
一种靶向P2X7受体的PET显像剂及其制备方法、组合物及用途


[0001]本专利技术涉及放射性诊断药物领域，特别是涉及一种
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F标记的P2X7受体显像剂及其制备方法、组合物及用途。

技术介绍

[0002]P2X受体是三磷酸腺苷(ATP)门控的离子通道，在哺乳动物中已克隆出7种亚型(P2X1～7)。其中P2X7受体因在多个系统炎症性疾病的病理过程中产生重要作用，近年来备受关注。P2X7受体在体内广泛分布，主要在巨噬细胞和小胶质细胞的细胞膜上高表达，其病理生理作用受ATP的调控，参与巨噬细胞或小胶质细胞的极化过程，主要发挥促进炎症反应和细胞毒性的作用。P2X7受体独特的生理功能，使其成为AD、PD、癫痫、肿瘤等疾病的治疗靶点。因此，有学者提出P2X7可作为小胶质细胞激活和炎症显像的潜在靶点。
[0003]目前已有部分P2X7受体拮抗剂用于针对P2X7受体PET显像，但这些显像剂基本上是由
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C标记，
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C较短的半衰期限制了药物在体内的分布，且其较高的正电子射线能量使得C
‑
11PET图像质量不如F
‑
18药物的图像。
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F具有足够长的半衰期，显像图像好，便于临床生产和运输。因此，
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F标记的化合物比
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C标记的化合物具有更广泛的临床应用和接受度。
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F
‑
乙基或
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F
‑
苯基取代反应是常规将
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F连接在有机分子化合物的方法。目前报道的
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F标记的P2X7分子探针例如
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F
‑
IUR
‑
1601和
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F
‑
EFB均是使用上述常规的
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F标记方法。但是，这两种常规方法通常需要经过多步放射化学合成反应才能得到目标产物。此外，由
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F
‑
乙基取代反应得到的产物在碱性或高温条件下可能不稳定。因此，复杂的合成路线和较差的分子稳定性限制了两个显像剂的应用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种利用F
‑
18来标记能与P2X7受体特异性结合的分子，根据P2X7受体在炎症和肿瘤中表达量的不同，利用PET/CT来无创地辨别炎症和肿瘤及监测动脉粥样硬化斑块中炎症进展情况。
[0005]本专利技术为实现上述目的采用的技术方案是：一种靶向P2X7受体的PET显像剂，具有如式(I)所示结构：
[0006]也即
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F
‑
FTTM。
[0007]本专利技术还提供了如上所述的靶向P2X7受体的PET显像剂的前体，具有如式(II)所示结构：
[0008]也即pre
‑
FTTM。
[0009]本专利技术还提供了所述的靶向P2X7受体的PET显像剂的制备方法，
[0010][0011]式II化合物与吡啶、三氟甲磺酸铜混合，与
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F反应，经柱分离得到式I化合物。
[0012]进一步地，所述式II化合物与吡啶、三氟甲磺酸铜混合的步骤具体为将吡啶加入溶于二甲基乙酰胺的三氟甲磺酸铜中得到混合液，将混合液与溶于二甲基乙酰胺的式II化合物混合。
[0013]进一步地，反应温度为150℃，反应时间为10min。
[0014]本专利技术还提供了如上所述的靶向P2X7受体的PET显像剂的前体的制备方法，
[0015][0016]式III化合物在四(三苯基膦)钯存在下与六甲基二锡反应制得式II化合物。
[0017]进一步地，具体为向含有式III化合物的1,4
‑
二氧六环溶液中加入含有四(三苯基膦)钯的1,4
‑
二氧六环溶液，搅拌后在氮气条件下加入溶于1,4
‑
二氧六环的六甲基二锡溶液，加热并搅拌后过滤浓缩。
[0018]本专利技术还提供了一种组合物，其包含如上所述的式I化合物作为活性成分。
[0019]本专利技术还提供了如上所述的靶向P2X7受体的PET显像剂用于鉴别外周炎症和肿瘤的用途。
[0020]本专利技术还提供了如上所述的靶向P2X7受体的PET显像剂用于监测动脉粥样硬化斑块中炎症进展的用途
[0021]本专利技术的优点和效果：
[0022]1)和
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F标记的脂肪族氟化物相比，
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F标记的芳基氟化物相当稳定，本实验通过一步取代反应将目标分子的三甲基锡基团取代，把
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F连接在目标分子上，标记方法简便，合成化合物稳定；
[0023]2)通过改造前体，利用铜盐催化的芳基锡化物的氟化反应得到
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F
‑
FTTM，该制备方法简便，合成化合物稳定，放化学产率和比活度较前增高；
[0024]3)本专利技术F
‑
18标记的P2X7受体拮抗剂的放射性标记物，制备方法合成路线简便，合成时间短，放化纯度高，比活度满足要求，可作为检测体内P2X7受体的放射性显像剂。
附图说明
[0025]图1为
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F
‑
FTTM药代动力学曲线；
[0026]图2为
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F
‑
FTTM细胞结合饱和曲线；
[0027]图3为
18
F
‑
FTTM在动脉粥样斑块模型鼠和外周炎症模型鼠的显像结果。
具体实施方式
[0028]以下通过实施例，对本专利技术作进一步的具体说明，但这些实施例不对本专利技术有任何限制。
[0029]本专利技术实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。
[0030]试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
[0031]主要检测仪器：
[0032]核磁共振仪型号：(Bruker 400MHz)；
[0033]质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：(Shimadzu,LCMS
‑
2020)。
[0034]实施例1
[0035]前体pre
‑
FTTM的合成：
[0036][0037]在氮气下，向含有800.0mg化合物6的13mL 1,4
‑
二氧六环溶液中添加溶于6mL二氧六环的Pd(PPh3)4溶液，25℃下搅拌5分钟，然后在氮气下，向6mL 1,4
‑
二氧六环中加入1.87g六甲基二锡，与前述混合物混合加热至100℃并搅拌3小时。经LC
‑
MS检测后，通过过滤浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向P2X7受体的PET显像剂，其特征在于，具有如式(I)所示结构：2.如权利要求1所述的靶向P2X7受体的PET显像剂的前体，其特征在于，具有如式(II)所示结构：3.一种如权利要求1所述的靶向P2X7受体的PET显像剂的制备方法，其特征在于，式II化合物与吡啶、三氟甲磺酸铜混合，与
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F反应，经柱分离得到式I化合物。4.如权利要求3所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与吡啶、三氟甲磺酸铜混合的步骤具体为将吡啶加入溶于二甲基乙酰胺的三氟甲磺酸铜中得到混合液，将混合液与溶于二甲基乙酰胺的式II化合物混合。5.如权利要求3所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，反应温度为150℃，反应时间为10min。6.一种如权利要求1所述的靶向P2X7...

【专利技术属性】
技术研发人员：程登峰，付哲荃，林卿玉，石洪成，谭辉，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：