用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗炎性肠病诸如溃疡性结肠炎的方法，该方法包括施用IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用针对IL
‑
23和TNF
α
的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法
[0001]以电子方式提交的序列表参考
[0002]本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS
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Web以电子方式递交，文件名为“JBI6091WOPCT1SEQLIST.TXT”并且创建日期为2020年5月20日，并且大小为18kb。经由EFS
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Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]包括克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)在内的炎性肠病(IBD)的特征在于特发性肠道炎症、上皮屏障的破坏和微生物生态失调。虽然生物制剂的使用(诸如抗TNFα抗体疗法)已经改变了IBD的临床管理，但许多患者未实现采用诱导疗法的临床应答，并且用作单一疗法的生物疗法的短期缓解率<20％(2)。
[0004]已在若干小鼠模型中证实IL
‑
23在促进肠道炎症中的作用，其中在用中和性抗IL
‑
23p19抗体处理的小鼠中或在具有IL
‑
23的p19亚基的基因缺失的小鼠中表现出减弱的结肠炎(1,3
‑
5)。全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出IL
‑
23受体基因(IL23R)中与IBD的风险和保护两者相关的多态性(6)。在患有中度至重度克罗恩氏病的患者中，最近报道了两种抗IL
‑
23试剂瑞莎珠单抗(BI 655066)和布雷库单抗(MEDI2070，AMG
‑
139)的2期结果显示出功效。虽然抗IL
‑
23疗法在IBD的治疗中可能有作用，但预期一群患者可能不会像使用抗TNFα疗法时所观察到的那样对单独的IL
‑
23完全应答。
[0005]需要改善的IBD的治疗，尤其是对基于抗TNFα抗体或单独的抗IL
‑
23抗体的疗法无应答的患者的治疗。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个方面是一种治疗患者(受试者)的炎性肠病的方法。该方法包括施用第一协同治疗有效量的IL
‑
23抑制剂，以及施用第二协同治疗有效量的TNF
‑
α抑制剂。该方法能够有效地治疗炎性肠病，并且第一协同治疗有效量和第二协同治疗有效量是相同的或不同的。
[0007]在一些实施方案中，炎性肠病为溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中，炎性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中，炎性肠病为未定型结肠炎。在一些实施方案中，受试者先前用单独的TNF
‑
α抑制剂治疗，并且炎性肠病在先前治疗后未经历缓解。在一些实施方案中，受试者先前用单独的IL
‑
23抑制剂治疗，并且炎性肠病在先前治疗后未经历缓解。
[0008]在各种实施方案中，IL
‑
23抑制剂包含抗IL
‑
23p19抗体(在本文中也称为抗p19或抗IL
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23)或其抗原结合片段的药物组合物。在各种实施方案中，TNF
‑
α抑制剂包含抗TNF
‑
α抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，抗IL
‑
23p19抗体包括人抗体或人源化抗体。在一些实施方案中，抗TNF
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α抗体包括人抗体或人源化抗体。
[0009]在一些实施方案中，IL
‑
23抑制剂包含：100mg/mL的古塞库单抗抗体(也称为CNTO1959)(由Janssen Biotech,Inc.以市售)或其抗原结合片段，该古塞库单抗抗体或其抗原结合片段包含以下的古塞库单抗CDR序列：(i)SEQ ID NO:1的重链CDR氨基
酸序列(CDRH1)、SEQ ID NO:2的重链CDR氨基酸序列(CDRH2)和SEQ ID NO:3的重链CDR氨基酸序列(CDRH3)；以及(ii)SEQ ID NO:4的轻链CDR氨基酸序列(CDRL1)、SEQ ID NO:5的轻链CDR氨基酸序列(CDRL2)和SEQ ID NO:6的轻链CDR氨基酸序列(CDRL3)；7.9％(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L
‑
组氨酸单盐酸盐一水合物；占药物组合物的0.053％(w/v)的聚山梨醇酯80；其中稀释剂在标准状态下为水。
[0010]本专利技术的方法的另一方面包括施用药物组合物，该药物组合物包含：100mg/mL的分离的抗IL
‑
23特异性抗体，该分离的抗IL
‑
23特异性抗体具有SEQ ID NO:7的古塞库单抗重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的古塞库单抗轻链可变区氨基酸序列；7.9％(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L
‑
组氨酸单盐酸盐一水合物；占药物组合物的0.053％(w/v)的聚山梨醇酯80；其中稀释剂在标准状态下为水。
[0011]本专利技术的方法的另一方面包括施用药物组合物，该药物组合物包含：100mg/mL的分离的抗IL
‑
23特异性抗体，该分离的抗IL
‑
23特异性抗体具有SEQ ID NO:9的古塞库单抗重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的古塞库单抗轻链氨基酸序列；7.9％(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L
‑
组氨酸单盐酸盐一水合物；占药物组合物的0.053％(w/v)的聚山梨醇酯80；其中稀释剂在标准状态下为水。
[0012]古塞库单抗序列如下：
[0013][0014][0015]在各种实施方案中，TNF
‑
α抑制剂包含戈利木单抗抗体(由Janssen Biotech,Inc.以市售)或其抗原结合片段，该戈利木单抗抗体或其抗原结合片段包含以下SEQ ID NO所示的序列：
[0016]示例性抗TNF
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α抗体序列
‑
(戈利木单抗)
[0017]由Kabat确定的CDR
[0018]抗TNF
‑
α抗体互补决定区重链1的氨基酸序列(CDRH1)：(SEQ ID NO:11)
[0019]SYAMH
[0020]抗TNF
‑
α抗体互补决定区重链2的氨基酸序列(CDRH2)：(SEQ ID NO:12)
[0021]FMSYDGSNKKYADSVKG
[0022]抗TNF
‑
α抗体互补决定区重链3的氨基酸序列(CDRH3)：(SEQ ID NO:13)
[0023]DRGIAAGGNYYYYGMDV
[0024]抗TNF
‑
α抗体互补决定区轻链1的氨基酸序列(CDRL1)：(SEQ ID NO:14)
[0025]RASQSVYSYLA
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者的炎性疾病的方法，所述方法包括：a)施用第一协同治疗有效量的IL
‑
23抑制剂；以及b)施用第二协同治疗有效量的TNF
‑
α抑制剂，其中所述方法能够有效地治疗所述炎性疾病，并且所述患者显示出临床应答。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病为炎性肠病，并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答，所述临床终点选自由以下项组成的组：Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述IL
‑
23抑制剂包含抗IL
‑
23p19抗体或其抗原结合片段，并且所述TNF
‑
α抑制剂包含抗TNF
‑
α抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎(UC)或未定型结肠炎。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述炎性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者先前用单独的TNF
‑
α抑制剂治疗，并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者先前用单独的IL
‑
23抑制剂治疗，并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗IL
‑
23p19抗体包含：a)SEQ ID NO:1
‑
3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4
‑
6的轻链CDR氨基酸序列；b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列；或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗TNFα抗体包含：a)SEQ ID NO:11
‑
13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14
‑
16的轻链CDR氨基酸序列；b)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列；或者c)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。11.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗IL
‑
23p19抗体包含：a)SEQ ID NO:1
‑
3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4
‑
6的轻链CDR氨基酸序列；b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列；或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列，并且所述抗TNFα抗体包含：a)SEQ ID NO:11
‑
13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14
‑
16的轻链CDR氨基酸序列；b)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列；或者c)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。12.一种治疗患者的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括：a)施用第一协同治疗有效量的抗IL
‑
23p19抗体，所述抗IL
‑
23p19抗体包含(i)SEQ ID NO:1
‑
3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4
‑
6的轻链CDR氨基酸序列，(ii)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列，或者(iii)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列；以及
b)施用第二协同治疗有效量的抗TNF
‑
α抗体，所述抗TNF
‑
α抗体包含(i)SEQ ID NO:11
‑
13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14
‑
16的轻链CDR氨基酸序列，(ii)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列，或者(iii)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列，其中所述方法能够有效地治疗溃疡性结肠炎，并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答，所述临床终点选自由以下项组成的组：Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL
‑
23p19抗体以1:2至2:1(w/w)的比率施用。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL
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23p19抗体以15:1至400:1(w/w)的比率施用。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗IL
‑
23p19抗体和所述抗TNF
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α抗体同时施用。16.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗IL
‑
23p19抗体和所述抗TNF
‑
α抗体顺序施用。17.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体和所述抗TNF
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α抗体在彼此的一天内施用。18.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体以200mg的初始静脉内剂量、第4周和第8周的200mg静脉内剂量以及每8周一次的100mg后续皮下剂量施用，并且所述抗TNF
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α抗体以200mg的初始皮下剂量以及第2周、第6周和第10周的100mg后续皮下剂量施用。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者显示出基于临床终点的临床缓解，所述临床终点选自由以下项组成的组：Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述临床终点在初始治疗后约12周时测量。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述临床终点基于所述Mayo评分。22.一种减轻患有炎性肠病的患者的结肠的炎症的方法，所述方法包括：a)施用第一协同治疗有效量的抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段；以及b)施用第二协同治疗有效量的抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段，其中所述方法能够有效地将所述患者的所述结肠的炎症减轻到与正常受试者的结肠相当的水平。23.根据权利要求22所述的方法，其中在施用所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，来自所述患者的所述结肠的组织样本中的所述炎症极小或正常。24.根据权利要求22所述的方法，其中在施用所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，来自所述患者的所述结肠的组织样本中的腺体损耗极小或...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：