一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法；所述方法经三步反应：格氏反应、氧化反应、关环反应即得到目标产物甲基双烯双酮关键中间体；在氧化反应过程中采用了次氯酸钠替代原来的氯气/吡啶的方法，并在反应完后调节pH至7

【技术实现步骤摘要】
一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法


[0001]本专利技术属于一种医药中间体的制备方法，具体是涉及一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法。

技术介绍

[0002]甲基双烯双酮又名雌甾
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4,9
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二烯
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3,17
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二酮或4,9(10)－雌甾二烯－3,17－二酮，是一种非常关键的医药中间体，本身也是一种激素类药物，还可以用来合成烯丙孕素等孕激素类药物，其终产品米非司酮在我国的年销售量非常可观，随着米非司酮的各种临床新应用的进一步开发利用，米非司酮的销售量还将逐年增加。此外，雌甾
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4，9
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二烯
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3，17
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二酮也可用于其他计划生育类新药的研发，如炔诺酮、曲美孕酮、醋酸乌利司他、地诺孕素等，具有良好的市场前景。
[0003]现有技术中，一般先合成甲基双烯双酮的关键中间体，再合成甲基双烯双酮。但是在甲基双烯双酮关键中间体的合成中，现有合成工艺分多步合成，操作复杂，且合成的过程中用到了吡啶，氯气，甲苯等对环境不友好的物质，现有的甲基双烯双酮关键中间体的合成方法存在成本高，效率低，操作复杂，合成过程中产生大量对环境不友好的废水和废气的问题。
[0004]公开号为US20030004333A1的专利申请中提到，本专利技术公开了从雌
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5(10)
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烯
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3，17
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二酮
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3，17
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二酮
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3，17
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二酮开始制备雌
‑3‑
酮
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4，9(10)
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二烯甾族化合物(甲基双烯双酮是其中一种物质)的方法，其合成步骤复杂、合成效率偏低，合成方法要用到浓硫酸等危险物质，不安全，也不利于环境保护。
[0005]公开号为CN108997463A的专利申请中提到，合成雌甾
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4,9
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二烯
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3,17
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二酮包括格式反应、氧化及水解反应和串联环化反应四个步骤，其中串联环化反应需要用到哌啶乙酸盐、甲苯等环境不友好的物质，产品收率一般，操作相对复杂。
[0006]公开号为CN104592339A的专利申请中提到，合成雌甾
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4,9
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二烯
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3,17
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二酮的制备方法，经格氏反应、氧化及闭环反应、水解及闭环反应制得，其中氧化反应中的氧化剂为氯气，加入了吡啶催化剂，有机溶剂为甲苯，其中氯气是有毒气体，使用过程非常不方便，且存在安全隐患。吡啶味道较大，对环境不友好，且后处理过程难回收，而甲苯气味大，闪点较低，存在一定的安全隐患。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，解决现有的甲基双烯双酮关键中间体合成存在的成本高，效率低，操作复杂，环境不友好等问题。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征在于，包括以下三个步骤：
[0009]Step1：AD分散在有机溶剂中，有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或N,N
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二甲基甲酰胺，与格氏试剂发生格氏反应，得到中间体NCD1溶液；
[0010]Step2：往中间体NCD1溶液中滴加氧化试剂，氧化试剂为次氯酸盐，发生氧化反应，调节pH至7
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9；控制反应的酸碱度，如果pH小于7，反应底物NCD2会发生部分水解，导致产品总质量收率和纯度大幅降低，如果pH大于9，导致次氯酸钠氧化能力变弱，反应无法进行；然后将反应后的溶液静置，洗涤，分离，提纯目标产物，得到有机相为中间体NCD2溶液；
[0011]Step3：NCD2溶液中加入碱溶液，发生关环反应，分离，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3；
[0012]反应路线如下所示：
[0013][0014]进一步的，所述Step1中的有机溶剂优选四氢呋喃；四氢呋喃和水有一定的互溶性，且不含氮元素，对环境友好。
[0015]进一步的，所述Step2中的氧化试剂优选次氯酸钠。
[0016]进一步的，所述Step2的调节pH值的物质为碱。
[0017]进一步的，所述Step2的反应温度为0
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5℃，其他的温度条件下，也可以发生反应，温度太低，反应会太慢，温度较高，有少量杂质产生。
[0018]进一步的，所述Step2的静置，洗涤，分离的步骤为：将调节pH值后的物质静置，得到水相和有机相，水相进行萃取，静置，合并有机相，洗涤，静置，离有机相，得到中间体NCD2溶液。
[0019]进一步的，所述Step2的洗涤的物质为氯化钠溶液。
[0020]进一步的，所述Step2中，中间体NCD1和氧化试剂的摩尔比为1:1.1～1:3.0，优选的摩尔比为1:1.5。
[0021]进一步的，所述Step3反应温度为60
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65℃。
[0022]进一步的，所述Step3反应的pH值为不小于11。
[0023]本专利技术的有益效果是：
[0024]1)在第二步的氧化反应中，采用了次氯酸钠的方法替代原来的氯气/吡啶的方法，次氯酸钠廉价易得，且对环境非常友好；而氯气/吡啶，氯气是有毒气体，使用过程非常不方便，且存在安全隐患，吡啶味道较大，对环境不友好，且后处理过程难回收。
[0025]2)在第二步反应中，控制了反应的酸碱度，如果pH小于7，反应底物NCD2会发生部分水解，导致产品总质量收率和纯度大幅降低，如果pH大于9，导致次氯酸钠氧化能力变弱，
反应无法进行；静置，洗涤，分离，是为了分离提纯产物，因为下一步是两相反应，不分离提纯的话，碱的用量，浓度就没办法确定。
[0026]3)原来的第二步操作是直接生成目标化合物NCD3，只有静置分层处理，没有更多的纯化中间体NCD2的步骤，现在第二步相对纯化了中间体NCD2，进行了静置，洗涤，分离等操作，提高了中间体的纯度，便于下一步的操作。
[0027]4)第三步关环反应中，采用了氢氧化钠替代了氢氧化钠/甲苯的方法，氢氧化钠廉价易得，且对环境非常友好，而甲苯气味大，闪点较低，存在一定的安全隐患。
[0028]5)三步反应中不用出料，一锅法得到甲基双烯双酮的关键中间体，产品收率高、纯度高，相比原来氯气/吡啶方法，本技术方案的最终产品总质量收率提高10％
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20％，纯度提高0.5％，且采用本法便于批量化制备关键中间体。
[0029]6)现有技术在进行氧化反应时，一般使用氯气做氧化剂，吡啶做催化剂，甲苯做溶剂，环境污染较大，为了减少对环境的污染，一般使用其他对环境友好的原料来替代上述物质，但是替代后的反应收率和纯度必然有所降低。本专利技术在此基础上，使用次氯酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征在于，包括以下三个步骤：Step1：AD分散在有机溶剂中，有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或N,N
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二甲基甲酰胺，与格氏试剂发生格氏反应，得到中间体NCD1溶液；Step2：往中间体NCD1溶液中滴加氧化试剂，氧化试剂为次氯酸盐，发生氧化反应，调节pH至7
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9，静置，洗涤，分离得到有机相，为中间体NCD2溶液；Step3：NCD2溶液中加入碱溶液，发生关环反应，分离，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3；反应路线如下所示：2.如权利要求1所述的合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征是，所述Step1中的有机溶剂为四氢呋喃；所述Step2中的氧化试剂为次氯酸钠。3.如权利要求1
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3任一项所述的合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征是，所述Step2的调节pH值的物质为碱。4.如权利要求1所述的合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征是，Step2的反应温度为0
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【专利技术属性】
技术研发人员：曾培玮，靳志忠，吴亚克，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：