右崁醇酯类化合物及其药物用途制造技术

右崁醇酯类化合物及其药物用途，结构符合通式(I)其中：R1、R2＝

【技术实现步骤摘要】
右崁醇酯类化合物及其药物用途


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一类右崁醇酯类化合物及其药物用途。

技术介绍

[0002]脑卒中严重危害人类健康。右莰醇(Borneol)具有明确的抗脑缺血作用(Journal of Biomedical Research，2017，31：306
‑
314)。右崁醇选择性的激动α2 GABAA受体，和非选择性GABAA受体相比，发生嗜睡副作用的可能性较小，具有良好的安全性。但是，右崁醇口服生物利用度低，难溶于水中，当制成注射液时，需要加入大量有机溶剂，给药物制剂增加了难度，给临床用药增加了风险。文献Theranostics，2021，11(12)：5970
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5985报导了ZL006
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05及其类似物ZL006
‑
05B，具有选择性激动α2 GABAA受体的作用，但是，ZL006
‑
05及其类似物ZL006
‑
05B的水溶性均较差，口服生物利用度低。
[0003][0004]中国专利技术2021103905049公布了一类氨基水杨酸右莰醇酯的药物用途，结构符合以下通式：
[0005][0006]该类药物同样具有选择性激动α2 GABAA受体的作用，但是水溶性仍然较差，口服生物利用度20％左右。
[0007]中国专利技术CN 2021103911232公布了一类α2 GABAA受体激动剂，结构符合以下通式：其中：
‑
NHCH3、N(CH3)2或R1＝
‑
H或
‑
CH3，或
‑
NH2，R3＝
‑
H或1
‑
4个碳原子的烷基。
[0008]需要指出的是：本专利技术所述的化合物，在体外细胞模型中，能够上调α2亚基构成的GABAA受体的作用，而对照化合物1，2，3没有类似的作用。提示：在羧基β位存在羟基结构对于保持其激动作用具有重要作用。
[0009]对照化合物3

技术实现思路

[0010]解决的技术问题：本专利技术提供一类右崁醇酯类化合物及其药学上可接受的盐及其药物用途。该类药物具有良好的水溶性或者较好的口服生物利用度，具有良好的减少卒中损伤的作用。可用于制备治疗脑卒中损伤的药物。
[0011]技术方案：一类右崁醇酯类化合物，结构符合通式(I)：
[0012]其中：R1、R2＝
‑
H、
‑
NH2或相互连接形成环状结构，R3＝
‑
COOR4或CH2OH，R4＝
‑
H，
‑
CH2CH2N(CH3)2或1
‑
3个碳原子的烷基。
[0013]优选结构如下1
‑
9任一结构所示：
[0014][0015]上述一类右崁醇酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中损伤药物中的应用。
[0016]治疗脑卒中损伤药物，有效成分为上述右崁醇酯类化合物及其药学上可接受的盐。
[0017]有益效果：该类药物能选择性激动α2 GABAA受体，具有减少卒中损伤，可用于制备治疗脑卒中损伤的药物。
附图说明
[0018]图1目标化合物1、对照化合物1、对照化合物2、对照化合物3对神经缺陷症状的影响；
[0019]图2目标化合物3、目标化合物5、目标化合物6、目标化合物9对神经缺陷症状的影响；
[0020]图3目标化合物1、对照化合物1、对照化合物2、对照化合物3对脑梗死面积(％)的影响；
[0021]图4目标化合物3、目标化合物5、目标化合物6、目标化合物9对脑梗死面积(％)的影响。
具体实施方式
[0022]下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0023]实施例1目标化合物的合成
[0024]1.1目标化合物1、2的合成
[0025]1)丙二酸单右莰醇酯(目标化合物1)的合成
[0026]合成路线：
[0027][0028]取冰片(5.00mmol)，溶于10mL甲苯中，加入丙二酸环异丙酯(5.00mmol)，回流反应5h。反应结束后，旋干甲苯，加入50mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机层分离加入无水硫酸钠静置。制沙，EA∶PE＝2∶1过柱，得到产物。1H NMR(400MHz，Chloroform
‑
d)δ4.96(d，1H)，3.44(s，2H)，2.40
‑
2.31(m，1H)，1.87(d，1H)，1.79
‑
1.66(m，2H)，1.34
‑
1.18(m，2H)，1.02(d，1H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.83(s，3H).
[0029]2)丙二酸3
‑
甲酯右莰醇酯(目标化合物2)的合成
[0030]合成路线：
[0031][0032]取丙二酸单右莰醇酯(目标化合物1，2.40g，10.0mmol)，溶于40mL甲醇中，氯化亚砜1.0mL，回流反应5h。反应结束后，旋干。制沙，EA∶PE＝2∶1过柱，得到产物。1H NMR(400MHz，Chloroform
‑
d)δ4.97(d，1H)，3.68(s，3H)，3.46(s，2H)，2.42
‑
2.31(m，1H)，1.88(d，1H)，1.79
‑
1.65(m，2H)，1.34
‑
1.16(m，2H)，1.03(d，1H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.83(s，3H).
[0033]3)丙二酸3
‑
乙酯右莰醇酯(目标化合物3)的合成
[0034]参考目标化合物2同样方法，以丙二酸单右莰醇酯和乙醇为原料合成，白色粉末。1H NMR(400MHz，Chloroform
‑
d)δ4.97(d，1H)，4.13(t，2H)，3.46(s，2H)，2.43
‑
2.31(m，1H)，1.89(d，1H)，1.79
‑
1.64(m，2H)，1.35
‑
1.16(m，5H)，1.03(d，1H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.83(s，3H).
[0035]4)丙二酸3
‑
异丙酯右莰醇酯(目标化合物4)的合成
[0036]参考目标化合物2同样方法，以丙二酸单右莰醇酯和异丙醇为原料合成，白色粉末。1H NMR(400MHz,Chloroform
‑
d)δ4.96
‑
4.92(m,2H),3.44(s,2H),2.41
–
2.31(m,1H),1.87(d,1H),1.80
–
1.66(m,2H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类右崁醇酯类化合物，其特征在于，结构符合通式(I)：其中：R1、R2＝
‑
H、
‑
NH2或相互连接形成环状结构，R3＝
‑
COOR4或CH2OH，R4＝
‑
H，
‑
CH2CH2N(CH3)2或1
‑
3个碳原子的烷基。2.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李飞，陈天乐，王涛，丁朱姝，张般若，顾嘉颖，周鑫，陈冬寅，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：