一种酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，具体公开了一种酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，包括：在有机溶剂中，以酚和胺为底物，铑为催化剂，在80～150℃下进行偶联反应，再经过纯化分离得到芳胺化合物；本发明专利技术方法操作简单，无需将酚预活化以及外加氢源，步骤及原子经济性好，且酚和胺来源丰富，价格相对低廉，反应收率高，对于各类带有不同官能团的酚和胺均有很好的普适性，并且可用于复杂药物分子的后期修饰。本发明专利技术方法可用于合成一系列芳胺化合物，合成的化合物在农药、医药等领域均有广泛的应用价值。值。

【技术实现步骤摘要】
一种酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及铑催化酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法。

技术介绍

[0002]芳胺化合物在医药，农药，材料等领域已得到广泛应用(Ruiz
‑
Castillo,P.；Buchwald,S.L.,Applications of palladium
‑
catalyzed C
–
N cross
‑
coupling reactions.Chem.Rev.2006,116,12564
–
12649)。目前，合成芳胺化合物的方法主要为Buchwald
‑
Hartwig偶联和Ullmann偶联等。在这些反应中，常使用卤代芳烃作为亲电试剂。但卤代芳烃价格较为昂贵，且会产生含卤废弃物污染，所以寻找新的亲电体来替代卤代芳烃具有重要意义。
[0003]酚是一类重要的基础化工原料，其来源广泛，可通过木质素降解生产，是一类理想的亲电偶联试剂。但由于酚C
‑
O键能(111kcal/mol)远大于O
‑
H键能(88kcal/mol)，在过渡金属催化的反应中，经常发生O
‑
H键氧化加成而不是C
‑
O键断裂。所以，为了实现酚的胺化，常使用当量的三氟甲磺酸酐等作为活化试剂，预先制备成高活性的三氟甲磺酸芳基酯等参与反应。该法虽然高效，但需要使用活化试剂，步骤及原子经济性差(Qiu,Z.；Li,C.J.,Transformations of less
‑
activated phenols and phenol derivatives via C
–
O cleavage.Chem.Rev.2020,120,10454
–
10515)。毫无疑问，酚的直接胺化，不使用活化试剂，生成的副产物仅为水，是极具步骤、原子经济性，绿色环保的路线。
[0004]工业上，利用Bucherer反应，使用当量的亚硫酸钠在加热条件下，可以实现萘酚的直接胺化，但对于非稠环的酚类不适用(Bucherer,H.T.die einwirkung schwefligsaurer salze auf aromatische amido
‑
und hydroxylverbindungen.J.Prakt.Chem.1904,69,49
–
91)。2015年，李朝军等(Chen,Z.,et al.Formal direct cross
‑
coupling of phenols with amines.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14487
–
14491)使用非均相催化剂Pd/C，通过加氢
‑
脱氢过程实现了非稠环酚类的直接胺化，但该反应需要使用当量的甲酸钠作为外加氢源，且半当量的三氟乙酸的使用使得该反应官能团兼容性较差，对于复杂分子的后期修饰也未能证明。因此，开发出一种无需活化试剂和外加氢源，底物兼容性好，可用于复杂分子后期修饰的酚直接胺化的方法具有重要价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供了一种酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，该方法无需使用活化试剂和外加氢源，步骤及原子经济性好，原料来源丰富、底物普适性广，可用于复杂药物分子的后期修饰。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，在有机溶剂中，以酚和胺为底物，铑为催化剂，铑和胺的摩尔比为1：(5～100)，在80～150℃下进行偶联反应，再经过纯化分离
得到芳胺化合物；
[0008]所述酚的结构如下式(I)所示：
[0009]Ar
‑
OH
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(I)
[0010]所述胺的结构如下式(II)所示：
[0011][0012]式(I)中，Ar为苯基、取代苯基、萘芳基；式(II)中，R1和R2为烷基、取代烷基或氢，且R1和R2不能同时为氢。
[0013]本专利技术方法的反应原理为：铑与酚进行π配位，在胺的作用下形成η5配位的Rh
‑
phenoxo酮式结构，其中酮羰基与胺进行脱水缩合产生芳胺，然后芳胺解离释放出Rh催化剂参与下一个催化循环。
[0014]考虑到原料的简便易得，优选地，式(I)中，所述取代苯基为烷基、烷氧基、氨基、酯基、苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、三氟甲苯基、酰胺基或哌啶基取代的苯基；式(II)中，所述的取代烷基为烷基、烷氧基、羟基、硅氧基、氨基、芳基、三氟甲基、氰基、酰胺、酯基、缩酮、吡啶基、嘧啶基取代的烷基。
[0015]所述的金属铑催化剂为五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体及其衍生物，如下所示：
[0016][0017]出于收率的考虑，作为优选，所述的铑催化剂为cat.1、8、14、17和20。
[0018]所述的有机溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋喃、正庚烷、正辛烷/、2
‑
甲基四氢呋喃、叔戊醇或甲基叔丁基醚；以胺的摩尔量计，所述的溶剂用量为0.1～2L/mol；出于收率及溶剂成本的考虑，更优选地，所述的有机溶剂为甲苯、正辛烷或正庚烷，以胺的摩尔量计，所述的溶剂用量为0.1～1L/mol。
[0019]由于反应涉及胺与形成的Rh
‑
Phenoxo的缩合反应，体系浓度较大有利于二者的缩合反应，当溶剂用量为大于2L/mol时，胺与Rh
‑
Phenoxo之间不易缩合，从而收率较低。
[0020]所述的偶联反应的反应时间优选为12～36h。出于收率的考虑，反应温度进一步地
优选为120～140℃，反应时间优选为24～36h。
[0021]出于收率和成本的考虑，铑和胺的摩尔比优选为1：(20～50)。
[0022]优选地，所述胺与酚的摩尔比为1：(0.8～2)。铑催化剂对碱的耐受性不强，当胺过量较多时，会使体系碱性增强，从而破坏铑与酚配位，影响后续缩合反应，收率较差。出于收率和成本的考虑，优选为1：(1～2)。
[0023]作为优选，所述偶联反应中还加入碱，所述碱为无水磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、碳酸钠；所述碱与胺的摩尔比为(0.1～1)：1。这是由于偶联反应中加入碱可以促进铑与苯酚生成η5配位的Rh
‑
phenoxo酮式结构，提高产物收率。
[0024]进一步优选，所述的碱为碳酸铯或碳酸钠，所述碱与胺的摩尔比为(0.1～0.2)：1，可进一步提高产物的收率。
[0025]作为优选，所述的偶联反应中还加入添加剂，所述添加剂为分子筛或分子筛。以胺的摩尔量计，所述的添加剂用量为50～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以酚和胺为底物，铑为催化剂，铑和胺的摩尔比为1：(5～100)，在80～150℃下进行偶联反应，再经过纯化分离得到芳胺化合物；所述酚的结构如下式(I)所示：Ar
‑
OH
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)所述胺的结构如下式(II)所示：式(I)中，Ar为苯基、取代苯基、萘芳基；式(II)中，R1和R2为烷基、取代烷基或氢，且R1和R2不能同时为氢。2.根据权利要求1所述的酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，其特征在于，式(I)中，所述取代苯基为烷基、烷氧基、氨基、酯基、苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、三氟甲苯基、酰胺基或哌啶基取代的苯基；式(II)中，所述的取代烷基为烷基、烷氧基、羟基、硅氧基、氨基、芳基、三氟甲基、氰基、酰胺、酯基、缩酮、吡啶基、嘧啶基取代的烷基。3.根据权利要求1所述的酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，其特征在于，所述的铑为五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体及其衍生物；更优选地，所述的铑催化剂的结构式为：4.根据权利要求1所述的酚和胺直接偶联合成芳胺化合物的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：石航，陈凯，康麒凯，
申请(专利权)人：西湖大学，
类型：发明
国别省市：