奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用。奇异变形杆菌外膜囊泡抑制miR96

【技术实现步骤摘要】
奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用


[0001]本专利技术属于骨疾病治疗
，具体涉及奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]生物体内的骨骼时刻进行着骨吸收和骨新生过程，这一过程称为骨重建，骨重建的平衡对骨骼稳态有着重要作用。破骨细胞与成骨细胞都参与到骨重建过程，破骨细胞的功能是吸收旧的骨组织，成骨细胞的功能是产生新生骨，两者处于平衡状态以维持骨重建的平衡。破骨细胞增殖和活性的异常增加导致骨吸收的速度远远超过骨形成的速度，打破骨重建的平衡，导致骨组织被破坏、侵蚀，从而引起骨骼疾病，如骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨硬化病、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默症、糖尿病、乳腺癌及前列腺癌等。
[0003]破骨细胞分化的途径可以分为核因子NF
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κB配体受体激活剂介导的经典途径(如：TRAF6/RANKL/NF
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κB、TRAF6/RANKL/MAPK)和一些炎性细胞因子(如：IL
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1、IL
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6、INF
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α)参与的非经典途径。疾病发生时，成骨细胞谱系细胞或骨细胞产生激活核因子NF
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κB配体受体激活剂(RANKL)，RANKL与其受体RANK相结合，激活衔接蛋白TRAF6活化的TRAF6并启动NF
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κB和MAPK等通路，引起NFATc1的活化，从而激活并诱导破骨细胞特异性基因，如破骨细胞分化融合(DCr/>‑
STAMP，Atp6v0d2)和功能(CTSK,TRAP,MMP9)相关基因的表达，促进破骨细胞分化和发挥骨吸收功能。
[0004]诱导破骨细胞过度活化从而导致患者骨密度下降的因素有很多，包括内源性因素(激素水平和自身免疫)和外源性因素(细菌感染)。既往研究显示，变形杆菌溶血素和HLA
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DR4之间以及变形杆菌脲酶和透明软骨之间具有同源序列，这些序列能够与滑膜组织中存在的某些自身抗原发生交叉反应产生相关分子影响，这可能与类风湿性关节炎的发病机理有关。此外，金黄色葡萄球菌是骨髓炎的常见病因，并可增加体内存在于骨表面的破骨细胞的丰度。
[0005]目前，主要通过调节激素水平和抗炎改善骨骼疾病，而靶向破骨细胞的药物较少，主要为双膦酸盐和地诺单抗。(1)糖皮质激素类药物(地塞米松)和甲氨蝶呤能够抑制类风湿性关节炎中炎症因子如TNF
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α的释放，但长期使用均会引起骨丢失。如地塞米松在体外能够促进破骨细胞生成，在体内引起动物和病人发生骨质疏松；甲氨蝶呤使用后也会促进破骨细胞形成从而引起骨破坏。(2)双膦酸盐可以抑制破骨细胞活性和骨吸收。其中，氨基双膦酸盐通过抑制法尼基焦磷酸合酶发挥其对破骨细胞功能的抑制作用，但由于其促炎作用并不经常使用。另一方面，非氨基双膦酸盐在代谢为不可水解的ATP类似物后可抑制ATP依赖性酶导致破骨细胞凋亡增加，但它们在调节骨侵蚀方面基本上无效。(3)地诺单抗(denosumab)用于抑制RANK配体(RANKL)导致破骨细胞介导的骨吸收和转换减少。树突状细胞和活化的T淋巴细胞大量表达RANKL，denosumab引起的拮抗作用可能会影响免疫系统，从
而导致不良反应，包括皮肤湿疹、肠胃气胀、蜂窝织炎和颌骨坏死。此外，RANK和RANKL的相互作用对denosumab治疗后的免疫细胞和低钙血症的发展是必不可少的，因此，严重肾功能不全可能是治疗的主要危险因素之一。阻断RANK信号或破骨细胞的受体激活剂尽管可能不会干扰滑膜炎，但可以保护骨骼。而阻断TNF
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α或IL
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1等上游细胞因子可减少滑膜炎症及软骨和骨骼破坏。滑膜炎症不可能被完全抑制，因此通过添加药物进一步阻断破骨细胞数量和活化来保护关节可能是最佳治疗方法。
[0006]人体内的菌群失衡与许多疾病有关，将益生菌Lactobacillus casei移植到关节炎小鼠中能够显著改善关节炎症状，而E.coli则与IBD的发展有关，牙龈卟啉单胞菌不仅能够引起牙周炎还能够加剧关节炎的发生。虽然细菌本身无法完成远距离传输，但其分泌和产生的代谢物可进行远距离传输，如SCFAs、分泌的毒素及出芽形成的外膜囊泡均能够逃避宿主免疫，穿过人体内层层屏障到达合适的部位后发挥作用进而影响宿主健康。
[0007]细菌衍生的外膜囊泡(OMVs)来自于革兰氏阴性菌细胞膜，直径在20到450nm之间并包含内膜和外膜蛋白、周质蛋白、脂多糖(LPS)、毒力因子、DNA、RNA和母代细菌的其他生物分子，并可远距离传输运送和保护这些分子免受外部环境的影响。研究表明OMVs不仅能够与巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等免疫细胞相互作用，还能够与上皮细胞、成骨细胞、滑膜细胞等宿主细胞直接相互作用，如Kingellakingae OMVs可以被成骨细胞和滑膜细胞内在化，从而导致GM
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CSF和IL
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6产生增加。此外，其还能够调节宿主免疫系统从而影响疾病的发病，研究表明OMVs可诱导树突状细胞成熟，从而增强抗原分子的摄取和呈递以发展适应性免疫反应。临床上，用于侵袭性脑膜炎球菌疾病的B型脑膜炎OMVs疫苗已通过I，II期和多项临床研究。但细菌OMVs对破骨细胞的影响尚未有报道。

技术实现思路

[0008]为了解决现有技术中的不足，本专利技术的目的是提供奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用。具体技术方案如下：
[0009]病理性骨吸收主要是由于破骨细胞数量的增加，这取决于破骨细胞分化和凋亡的速度。因此，在许多溶骨性疾病中防止骨质流失的一个关键因素是抑制破骨细胞的数量和功能。
[0010]本专利技术第一方面提供奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用。
[0011]本专利技术的上述技术方案中，所述骨溶解性疾病包括骨质疏松症、骨质溶解、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、成骨不全、骨硬化病、多发性骨髓瘤、骨转移性癌、恶性肿瘤的高钙血症、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默症、糖尿病、乳腺癌、前列腺癌、免疫抑制治疗引起的骨丢失、糖皮质激素类药物治疗引起的骨丢失、甲氨蝶呤治疗引起的骨丢失、卵巢切除诱导的骨丢失和II型胶原诱导的骨侵蚀。
[0012]本专利技术的上述技术方案中，所述骨溶解性疾病包括骨质疏松症、骨质溶解、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、成骨不全、骨硬化病、免疫抑制治疗引起的骨丢失、糖皮质激素类药物治疗引起的骨丢失、甲氨蝶呤治疗引起的骨丢失、卵巢切除诱导的骨丢失和II型胶原诱导的骨侵蚀；
[0013]优选地，所述骨溶解性疾病包括骨质疏松症、骨质溶解、类风湿性关节炎、免疫抑
制治疗引起的骨丢失、糖皮质激素类药物治疗引起的骨丢失、甲氨蝶呤治疗引起的骨丢失、卵巢切除诱导的骨丢失和II型胶原诱导的骨侵蚀。
[0014]本专利技术的上述技术方案中，所述奇异变形杆菌外膜囊泡预防或治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.奇异变形杆菌外膜囊泡在制备预防或治疗骨溶解性疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨溶解性疾病包括骨质疏松症、骨质溶解、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、成骨不全、骨硬化病、多发性骨髓瘤、骨转移性癌、恶性肿瘤的高钙血症、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默症、糖尿病、乳腺癌、前列腺癌、免疫抑制治疗引起的骨丢失、糖皮质激素类药物治疗引起的骨丢失、甲氨蝶呤治疗引起的骨丢失、卵巢切除诱导的骨丢失和II型胶原诱导的骨侵蚀。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨溶解性疾病包括骨质疏松症、骨质溶解、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、成骨不全、骨硬化病、免疫抑制治疗引起的骨丢失、糖皮质激素类药物治疗引起的骨丢失、甲氨蝶呤治疗引起的骨丢失、卵巢切除诱导的骨丢失和II型胶原诱导的骨侵蚀；优选地，所述骨溶解性疾病包括骨质疏松症、骨质溶解、类风湿性关节炎、免疫抑制治疗引起的骨丢失、糖皮质激素类药物治疗引起的骨丢失、甲氨蝶呤治疗引起的骨丢失、卵巢切除诱导的骨丢失和II型胶原诱导的骨...

【专利技术属性】
技术研发人员：库蒂，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：