吡咯并嘧啶衍生物或其偶联物、其制备方法及其应用技术

本公开涉及吡咯并嘧啶衍生物或其偶联物、其制备方法及其应用。具体而言，本公开提供了一种通式(D

【技术实现步骤摘要】
吡咯并嘧啶衍生物或其偶联物、其制备方法及其应用


[0001]本公开涉及一类全新结构吡咯并嘧啶衍生物或其偶联物。具体地说，本公开涉及一种吡咯并嘧啶衍生物以及含有该结构的配体
‑
药物偶联物，及其制备方法，和包含所述偶联物的药物组合物以及所述偶联物或药物组合物的用途。

技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的药物相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和药物的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响(Mullard A,(2013)Nature Reviews Drug Discovery,12:329
–
332；DiJoseph JF,Armellino DC,(2004)Blood,103:1807
‑
1814)。
[0003]TLR(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(D
‑
)所示结构的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中所述通式(D
‑
)如下：其中：环A选自芳基和杂芳基；G选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
和共价键；R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代；L1为亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；L2为亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
3a
选自
‑
R
a
‑
N(C(O)R5)
‑
、
‑
R
a
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
、
‑
R
a
‑
(CH2)
r
‑
NR6‑
、
‑
R
a
‑
NR
6a
‑
和
‑
R
a
‑
(CH2)
p
‑
R
7a
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)
q
‑
NR
8a
‑
；R
a
选自键、亚烷基、环烷基和杂环基，其中所述的亚烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；R5选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基和羟烷基；R6选自氢原子和烷基；优选氢原子；R
6a
选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基和羟烷基；优选烷基；R
7a
选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
8a
选自选自氢原子和烷基；通式(
‑
D)中虚线表示R
3a
基团上的氧原子或氮原子，与接头单元或与配体共价连接；n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；且r为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其为通式(Pc
‑
L
‑
D)所示的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物：其中：环A、G、R1、R2、R
3a
、R4、L1、L2和n如权利要求1中所定义；y选自1至10的整数或小数；Pc为配体；L为接头单元。3.根据权利要求1或2所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中y选自1至8的整数或小数，优选选自2至8的整数或小数，更优选选自3至8的整数或小数。4.根据权利要求1至3中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中Pc为抗体。5.根据权利要求1至4中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中所述的环A选自苯基，吡啶基或噻吩基；优选地，环A选自：所述的环A与L1和L2相连接。6.根据权利要求1至5中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中G为
‑
O
‑
。7.根据权利要求1至6中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中所述的L1为亚烷基，L2为亚烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R1为烷基。9.根据权利要1至8中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中R2相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、烷氧基或卤素。10.根据权利要求1至9中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R
a
为杂环基，所述的杂环基优选选自自四氢吡咯基、哌啶基和亚哌嗪基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R
3a
选自：12.根据权利要求1至11中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R4选自氢原子、烷基和氰基，优选为氰基。13.根据权利要1至12中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R5为烷基。14.根据权利要1至13中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R6选自氢原子和烷基。15.根据权利要1至14中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中R
7a
为苯基；R
8a
为烷基。16.根据权利要求2至15中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中接头单元
‑
L
‑
为
‑
L
a
‑
L
b
‑
L
c
‑
，L
a
选自选自其中W选自
‑
C1‑6烷基
‑
和
‑
C1‑6烷基
‑
环烷基
‑
，其中所述的
‑
C1‑6烷基
‑
或
‑
C1‑6烷基
‑
环烷基
‑
各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；L
b
为由2至7个氨基酸构成的肽残基或化学键，其中氨基酸任选被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；L
c
选自
‑
NR7(CR8R9)t
‑
、
‑
NH
‑
C(R8R9)
‑
O
‑
C(R
10
R
11
)
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
R
12
‑
(CH2)t
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)NR7、
‑
C(O)NR7(CH2)t
‑
和化学键，其中t为1至6的整数；R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；R8或R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷
基；R
10
选自烷基、环烷基烷基和环烷基；R
11
选自氢原子、烷基和卤代烷基；或者，R
10
和R
11
与其相连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基；R
12
选自芳基或杂芳基。17.根据权利要求16所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中W选自
‑
(CH2)2‑
和
‑
(CH2)5‑
。18.根据权利要求16或17所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中所述的L
b
的肽残基为由一个或多个选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸中的氨基酸形成的氨基酸残基；优选为四肽残基、二肽残基和化学键；更优选为甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸的四肽残基或者缬氨酸
‑
瓜氨酸的二肽残基。19.根据权利要求16至18中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中接头单元L
c
选自
‑
NH
‑
C(R8R9)
‑
O
‑
C(R
10
R
11
)
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
R
12
‑
(CH2)t
‑
OC(O)
‑
或化学键，t为1至6的整数；R
12
选自芳基和杂芳基；优选的，L
c
选自以下结构式：R8或R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；R
10
选自烷基、环烷基烷基和环烷基；R
11
选自氢原子、烷基和卤代烷基；或者，R
10
和R
11
与其相连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基。20.根据权利要求16所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中接头单元
‑
L
‑
为
‑
L
a
‑
，
‑
L
a
‑
如权利要求16或17中所定义。21.根据权利要求16至19中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其中接头单元
‑
L
‑
为
‑
L
a
‑
L
b
‑
L
c
‑
，L
a
选自选自其中W选自
‑
(CH2)2‑
和
‑
(CH2)5‑
；L
b
选自四肽残基和二肽残基；优选为甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸的四肽残基或者缬氨酸
‑
瓜氨酸的二肽残基；
L
c
选自以下结构式：R8或R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；R
10
选自烷基、环烷基烷基或环烷基；R
11
选自氢原子、烷基或卤代烷基；或者，R
10
和R
11
与其相连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基。22.根据权利要求1至21中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，其为通式(Pc
‑
Lu
‑
D)所示的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐：其中：L
a
、L
b
、L
c
如权利要求16中所定义；Pc、y、环A、G、R1、R2、R
3a
、L1、L2、n如权利要求2中所定义。23.根据权利要求1至21中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或其混合物，包含连接单元
‑
L
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：许建烟，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：