免疫调节性多核苷酸缀合物及其使用方法技术

本文提供了用于调节天然杀伤细胞或骨髓细胞的缀合物，其包含靶向部分和免疫调节性多核苷酸。本文还提供了用于调节天然杀伤细胞或骨髓细胞的药物组合物，其包含含有靶向部分和免疫调节性多核苷酸的缀合物，以及药学可接受的赋形剂。本文另外提供了其用于调节天然杀伤细胞或骨髓细胞和治疗增生性疾病的方法。细胞或骨髓细胞和治疗增生性疾病的方法。细胞或骨髓细胞和治疗增生性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节性多核苷酸缀合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年10月17日提交的美国临时申请序列号 62/747,070和于2018年10月18日提交的美国临时申请序列号 62/747,611的优先权权益，其各自通过引用以其全文并入本文。
[0003]提交ASCII文本文件的序列表
[0004]以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其全文并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：186492000340SEQLIST.TXT，记录日期：2019年10月16日，大小： 346 KB)。


[0005]本文提供用于调节天然杀伤细胞或骨髓细胞的缀合物，其包含靶向部分和免疫调节性多核苷酸。本文还提供用于调节天然杀伤细胞或骨髓细胞的药物组合物，其包含含有靶向部分和免疫调节性多核苷酸的缀合物以及药学可接受的赋形剂。本文另外提供其用于调节天然杀伤细胞或骨髓细胞和治疗增生性疾病的方法。

技术介绍

[0006]天然杀伤细胞(NK细胞)是对先天性免疫系统至关重要的细胞毒性淋巴细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含靶向部分、免疫调节性多核苷酸和接头的缀合物，其中所述靶向部分结合由NK细胞或骨髓细胞表达的抗原；并且所述接头将靶向部分与免疫调节性多核苷酸共价连接。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含核苷间磷酸三酯。3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含具有修饰的核碱基的核苷酸。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的缀合物，其中所述缀合物具有式(C)的结构：或其立体异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或更多种互变异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中：Ab是靶向部分；每个L
N
独立地是接头；每个Q独立地是免疫调节性多核苷酸；每个e独立地是约1、约2、约3或约4的整数；和f是约1、约2、约3或约4的整数。5.根据权利要求4所述的缀合物，其中f是约1的整数。6.根据权利要求4或5所述的缀合物，其中L
N
是包含聚乙二醇的接头。7.根据权利要求6所述的缀合物，其中L
N
是其中d是约0
‑
约50的整数。8.根据权利要求6所述的缀合物，其中L
N
是其中d是约0
‑
约50的整数。9.根据权利要求7或8所述的缀合物，其中d是约0
‑
约10的整数。10.根据权利要求7或8所述的缀合物，其中d是约0
‑
约5的整数。11.根据权利要求7或8所述的缀合物，其中d是约0、约1、或约3的整数。12.根据权利要求4
‑
11任一项所述的缀合物，其中e是约1的整数。13.根据权利要求4
‑
12任一项所述的缀合物，其中每个Q独立地具有式(D)的结构：其中：每个X
N
独立地是核苷酸；X3’
是3
’
末端核苷酸；X5’
是5
’
末端核苷酸；Y
P
是核苷间磷酸三酯的残基；和b和c分别为约0
‑
约25的整数；条件是其和不小于5。14.根据权利要求13所述的缀合物，其中b是约1
‑
约15的整数。
15.根据权利要求13所述的缀合物，其中b是约3、约4、约11或约14的整数。16.根据权利要求13所述的缀合物，其中b是约3的整数。17.根据权利要求13所述的缀合物，其中b是约4的整数。18.根据权利要求13所述的缀合物，其中b是约11的整数。19.根据权利要求13所述的缀合物，其中b是约14的整数。20.根据权利要求13
‑
19任一项所述的缀合物，其中c是约0
‑
约10的整数。21.根据权利要求20所述的缀合物，其中c是约0
‑
约8的整数。22.根据权利要求20所述的缀合物，其中c是约0的整数。23.根据权利要求20所述的缀合物，其中c是约8的整数。24.根据权利要求13
‑
23任一项所述的缀合物，其中b和c之和为约5
‑
约20。25.根据权利要求24所述的缀合物，其中b和c之和为约5
‑
约15。26.根据权利要求24所述的缀合物，其中b和c之和为约8、约9、约10、约11、约12、约13或约14。27.根据权利要求13
‑
26任一项所述的缀合物，其中每个X
N
独立地是2'
‑
脱氧核糖核苷酸。28.根据权利要求27所述的缀合物，其中每个X
N
独立地是2'
‑
脱氧腺苷、2'
‑
脱氧鸟苷、2'
‑
脱氧胞苷、5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧胞苷、2'
‑
脱氧胸苷、2'
‑
脱氧尿苷或5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧尿苷。29.根据权利要求27所述的缀合物，其中每个X
N
独立地是2'
‑
脱氧腺苷、2'
‑
脱氧鸟苷、2'
‑
脱氧胞苷、2'
‑
脱氧胸苷、5
‑
溴
‑
2'
‑
脱氧尿苷或5
‑
碘
‑
2'
‑
脱氧尿苷。30.根据权利要求13
‑
29任一项所述的缀合物，其中X3’
是2'
‑
脱氧核糖核苷酸。31.根据权利要求30所述的缀合物，其中X3’
是2'
‑
脱氧腺苷、2'
‑
脱氧鸟苷、2'
‑
脱氧胞苷、5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧胞苷、2'
‑
脱氧胸苷、2'
‑
脱氧尿苷或5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧尿苷。32.根据权利要求30所述的缀合物，其中X3’
是2'
‑
脱氧胸苷。33.根据权利要求30所述的缀合物，其中X3’
是2'
‑
修饰的核糖核苷酸。34.根据权利要求30所述的缀合物，其中X3’
是2'
‑
甲氧基核糖核苷酸或2'
‑
乙氧基甲氧基核糖核苷酸。35.根据权利要求13
‑
34任一项所述的缀合物，其中X5’
是2'
‑
脱氧核糖核苷酸。36.根据权利要求35所述的缀合物，其中X5’
是2'
‑
脱氧腺苷、2'
‑
脱氧鸟苷、2'
‑
脱氧胞苷、5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧胞苷、2'
‑
脱氧胸苷、2'
‑
脱氧尿苷或5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧尿苷。37.根据权利要求35所述的缀合物，其中X5’
是具有取代的嘧啶碱基的2'
‑
脱氧核糖核苷酸。38.根据权利要求35所述的缀合物，其中X5’
是具有5
‑
取代的嘧啶碱基的2'
‑
脱氧核糖核苷酸。39.根据权利要求35所述的缀合物，其中X5’
是2'
‑
脱氧胸苷、5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧胞苷或5
‑
卤代
‑
2'
‑
脱氧尿苷。40.根据权利要求35所述的缀合物，其中X5’
是2'
‑
脱氧胸苷、5
‑
溴
‑
2'
‑
脱氧胞苷、5
‑
碘
‑
2'
‑
脱氧胞苷、5
‑
溴
‑
2'
‑
脱氧尿苷或5
‑
碘
‑
2'
‑
脱氧尿苷。41.根据权利要求35所述的缀合物，其中X5’
是2'
‑
脱氧胸苷、5
‑
溴
‑
2'
‑
脱氧尿苷或5
‑
碘
‑
2'
‑
脱氧尿苷。
42.根据权利要求13
‑
41任一项所述的缀合物，其中X5’
是3'
‑
硫代磷酸酯基团。43.根据权利要求42所述的缀合物，其中所述3'
‑
硫代磷酸酯是手性的。44.根据权利要求43所述的缀合物，其中所述3'
‑
硫代磷酸酯具有Rp手性。45.根据权利要求43所述的缀合物，其中所述3'
‑
硫代磷酸酯具有Sp手性。46.根据权利要求13
‑
43任一项所述的缀合物，其中X5’
具有Rp手性的3'
‑
硫代磷酸酯基团并且X3’
是2'
‑
甲氧基核糖核苷酸或2'
‑
乙氧基甲氧基核糖核苷酸。47.根据权利要求13
‑
43任一项所述的缀合物，其中X5’
具有Sp手性的3'
‑
硫代磷酸酯基团并且X3’
是2'
‑
甲氧基核糖核苷酸或2'
‑
乙氧基甲氧基核糖核苷酸。48.根据权利要求13
‑
47任一项所述的缀合物，其中Y
P
是：其中Z为O或S；并且d是约0
‑
约50的整数。49.根据权利要求48所述的缀合物，其中Y
P
是：其中Z为O或S；并且d是约0
‑
约50的整数。50.根据权利要求48或49所述的缀合物，其中Z为O。51.根据权利要求48或49所述的缀合物，其中Z为S。52.根据权利要求48
‑
51任一项所述的缀合物，其中d是约0
‑
约10的整数。53.根据权利要求52所述的缀合物，其中d是约0
‑
约5的整数。54.根据权利要求52所述的缀合物，其中d是约0、约1或约3的整数。55.根据权利要求1
‑
54任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含额外的核苷间磷酸三酯。56.根据权利要求55所述的缀合物，其中所述额外的核苷间磷酸三酯是烷基磷酸三酯。57.根据权利要求55所述的缀合物，其中所述额外的核苷间磷酸三酯是乙基磷酸三酯。58.根据权利要求1
‑
57任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含一个5
‑
卤代
‑2’‑
脱氧尿苷。59.根据权利要求58所述的缀合物，其中所述5
‑
卤代
‑2’‑
脱氧尿苷是5
‑
溴
‑2’‑
脱氧尿苷或5
‑
碘
‑2’‑
脱氧尿苷。60.根据权利要求1
‑
59任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含三个或更多个2'
‑
脱氧胞苷。61.根据权利要求60所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含三个2'
‑
脱氧胞苷。62.根据权利要求1
‑
61任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含四个或更多个2'
‑
脱氧鸟苷。63.根据权利要求62所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含四个2'
‑
脱氧鸟
苷。64.根据权利要求1
‑
63任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含三个2'
‑
脱氧胞苷和四个2'
‑
脱氧胞苷。65.根据权利要求1
‑
63任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含三个或更多个2'
‑
脱氧胸苷。66.根据权利要求65所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含三个、四个、五个、六个、七个或八个2'
‑
脱氧胸苷。67.根据权利要求65所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含三个、四个、五个或八个2'
‑
脱氧胸苷。68.根据权利要求1
‑
67任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含0个、一个或两个2'
‑
脱氧腺苷。69.根据权利要求1
‑
68任一项所述的缀合物，其中所述免疫调节性多核苷酸包含一...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：塔拉克治疗公司，
类型：发明
国别省市：