人RPE细胞的药物制剂及其用途制造技术

本披露提供了移植到人类患者体内的hESC衍化的细胞的首次说明。结果是针对各患有斯图加特氏黄斑萎缩(SMD)和干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的一位患者进行报告的。受控的hESC分化产生接近100％纯的RPE群体。紧接着在手术之后，在两位患者的移植部位处可见过度色素沉着，随后有这些细胞附着并整合到天然RPE层中的证据。未观察到炎症或过度增殖的迹象。这些hESC衍化的RPE细胞在本报告时尚未显示排斥反应或肿瘤发生的迹象。视觉测量表明了两位患者的改善。的改善。的改善。

【技术实现步骤摘要】
人RPE细胞的药物制剂及其用途
[0001]本专利申请是CN201280066325.9的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本专利申请要求2011年11月14日提交的美国临时申请序列号61/559,521、2012年11月8日提交的美国临时申请序列号61/724,047以及2012年1月23日提交的美国临时申请序列号61/589,741的权益，每个申请特此通过引用以其全部内容结合在此。
[0004]背景
[0005]人胚胎干细胞(hESC)被认为是用于再生医学的替代细胞的有前景的来源(1)。尽管已有重大科学进展，但hESC仍然在迄今为止建议用于临床使用的最复杂的生物治疗实体之中(2)。除了它们的生物学的动态复杂性之外，众多管理顾虑阻碍了临床转化，包括畸胎瘤形成的风险和与组织不相容性相关联的挑战。直到细胞重编程技术如体细胞核转移(3)或诱导的多能干细胞(4、5)得到进一步发展，影响眼睛和其他免疫豁免部位的疾病才有可能成为在患者中基于多能干细胞的首要治疗。已经充分确立视网膜下腔受血眼屏障保护，并且特征在于细胞和体液免疫应答两者的抗原特异性抑制(6)。
[0006]在视网膜内，视网膜色素上皮细胞(RPE)的变性在多种危害视力的疾病中导致感光细胞损失，这些危害视力的疾病包括干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和斯塔加特氏黄斑营养不良(SMD)，它们分别是世界上成人和青少年致盲的两个主要病因。虽然两者当前是无法医治的，但在黄斑变性的临床前模型中有证据表明hESC衍化的RPE的移植可以挽救感光细胞并且阻止视力丧失(7、8)。在其功能中，RPE通过循环光色素，递送、代谢并储存维生素A，吞噬感光细胞外部片段，在视网膜与脉络膜之间转运铁和小分子以及吸收杂散光以允许更好的图像分辨率来维持感光细胞的健康(9、10)。在皇家外科医学院(RCS)的大鼠(视力因RPE功能障碍而劣化的动物模型)中，hESC衍化的RPE的视网膜下移植引起广泛的感光细胞挽救和视力性能的改善(100％大于未处理的对照)而无不良病状的迹象(7)。
[0007]视网膜色素上皮(RPE)是下伏脉络膜(视网膜后的血管层)与上伏视网膜视力细胞(例如，感光细胞
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视杆细胞和视锥细胞)之间的感觉神经视网膜外侧的着色细胞层。RPE对于感光细胞和视网膜的功能和健康来说是关键的。RPE通过循环光色素，递送、代谢并储存维生素A，吞噬视杆感光细胞外部片段，在视网膜与脉络膜之间转运铁和小分子，维持布鲁赫氏膜(Bruch
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s membrane)以及吸收杂散光以允许更好的图像分辨率来维持感光细胞功能。恩格尔曼(Engelmann)&法尔丁克(Valtink)(2004)“RPE细胞培养(RPE Cell Cultivation)。”格拉芙临床与实验眼科学文献(Graefe
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sArchive for Clinical and Experimental Ophthalmology)242(1)：65
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67；还参见伊琳娜克利曼斯卡亚(Irina Klimanskaya)，胚胎干细胞衍化的视网膜色素上皮(Retinal Pigment Epithelium Derived From Embryonic Stem Cells)，见干细胞选集(Stem Cell Anthology)335
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346(布鲁斯卡森(Bruce Carlson)编著，2009)。RPE的变性会引起与许多改变视力的微症相关联的视网膜脱离、视网膜发育异常或视网膜萎缩，这些改变视力的微症会导致感光细胞损伤和失明，如无脉络膜、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(包括年龄相关性黄斑变性)、色素性视网膜炎、以及斯图加特氏疾病(眼底黄斑病)。参见，例如，WO 2009/051671。
[0008]共有的美国申请和专利披露了包括制作RPE细胞的方法、RPE细胞的组合物及其用途的某些主题，这些美国申请和专利包括2005年7月20日提交的美国序列号11/186720，现为美国专利号7736896；2006年7月21日提交的美国序列号11/490953，现为美国专利号7795025；2005年1月24日提交的美国序列号11/041382，现为美国专利号7794704；2004年1月23日提交的美国临时申请号60/538964；2010年10月10日提交的美国序列号12/682,712；2007年10月12日提交的美国临时申请号60/998668；2007年10月12日提交的美国临时申请号60/998766；2008年1月2日提交的美国临时申请号61/009908；2008年1月2日提交的美国临时申请号61/009911；2010年7月23日提交的美国临时申请号61/367038；2010年11月17日提交的美国临时申请号61/414770；2011年7月25日提交的国际专利申请号PCT/US 11/45232；2010年12月14日提交的美国序列号12/682712；2005年1月24日提交的国际专利申请号PCT/US 05/02273；2010年11月17日提交的国际专利申请号PCT/US 2010/57056(公开为WO 2011/063005)；以及2009年11月17日提交的美国临时专利申请号61/262,002，每个美国申请和专利均通过引用以其全部内容结合在此。
[0009]虽然先前已在人类受试者中尝试进行原代RPE细胞的完整薄片和悬浮液的移植，但就移植物存活和视力改善两方面来说，结果是混乱的(11至19)。迄今为止，使用原代RPE细胞进行持续有效的人体治疗尚未见报导。
[0010]概述
[0011]本披露报告了1/2期临床数据，这些临床数据帮助证明了人胚胎干细胞(hESC)衍化的视网膜色素上皮(RPE)细胞用于治疗斯图加特氏黄斑萎缩(SMD)和干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)的安全性。结果是针对两名患者报告的，即每次1/2期临床试验的第一位患者。除了未示出不利安全问题之外，结构证据证实了hESC衍化的细胞在报告的研究阶段期间存活并且继续持续下去。两名患者的视力均具有持续至少一年的适度的改善。
[0012]在一年的后继治疗中，在任何时候任一患者中均未观察到过度增殖、肿瘤发生、异位组织形成或明显的排斥反应。在多次移植后评价时进行详细的临床和诊断实验室评定。异常生长(或肿瘤形成)将被认为是基于干细胞的疗法、尤其是来源于hESC的那些的一个重大安全问题，因为hESC具有多能性；因此控制hESC的分化是关键的。报导的结果表明干细胞分化在这些患者中得到良好控制。未检测到不利安全信号。
[0013]在临床上并且在患有SMD的患者中用高分辨率成像技术观察到成功的干细胞衍化的RPE移植的解剖学证据。这个证据包括在移植后一周开始并且贯穿整个跟踪期在移植区域内在RPE水平上的增加的色素沉着。移植的干细胞衍化的RPE表现出植入到合适的位置并且呈现正常的RPE形态。在干性AMD患者中未检测到植入和增加的色素沉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，该药物组合物包含：多个视网膜色素上皮(RPE)细胞；以及一种药学上可接受的载体；其中所述多个RPE细胞的平均黑色素含量小于8pg/细胞。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述RPE细胞包含于一种悬浮液、凝胶、胶体、基质、基底、支架或移植物中。3.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含具有介于约290mOsm/kg与约320mOsm/kg之间、或介于约300mOsm/kg与310mOsm/kg之间或约305mOsm/kg的渗透压的一种无菌溶液。4.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含一种平衡盐溶液。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述平衡盐溶液包含，由以下成分组成，或基本上由以下成分组成：在每mL的水中，氯化钠7.14mg、氯化钾0.38mg、氯化钙二水合物0.154mg、氯化镁六水合物0.2mg、磷酸氢二钠0.42mg、碳酸氢钠2.1mg、葡萄糖0.92mg、谷胱甘肽二硫化物(氧化谷胱甘肽)0.184mg、以及盐酸和/或氢氧化钠(将pH调整至约7.4)。6.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：安斯泰来再生医药协会，
类型：发明
国别省市：