一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法，属于生物医药材料技术领域，首先在改良的模拟体液中进行特定高温和pH范围的矿化反应，在剧烈的矿化反应中形成具有微纳结构的矿化磷酸钙微粒，然后将微粒置于适宜浓度的聚乙烯吡咯烷酮碘溶液中进行聚乙烯吡咯烷酮碘负载，矿化微粒有效地调节微纳结构中碘的长效释放，并增强同骨骼的整合效率和结合强度，从而获得兼具长效抗感染及牢固骨结合的性能；本发明专利技术制备工艺简便、经济，涂层的功能稳定并且效果突出，可适用骨科、口腔科等的感染性骨缺损的治疗。损的治疗。损的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药材料
，具体涉及一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法。

技术介绍

[0002]目前，当患者特别是骨科患者发生感染后，临床上主要采取全身应用抗生素的方法来进行治疗。对于保留假体抗生素治疗效果不佳的患者，临床必须采用一期或者二期的翻修手术联合抗生素进行治疗。然而，这些治疗措施必须长期大量的应用抗生素，进行原来假体的拆除和多次的手术，这些干预很容易造成人体正常菌群失调，使原本感染的细菌出现耐药性，出现二重感染和多重耐药细菌的感染，严重时威胁患者生命。除了传统的治疗方式以外，广大的医生和科学家正在积极探究通过对内植物材料进行表面改性以获得具有抑菌或者杀菌的表面。
[0003]很多金属离子具有抗菌效果，目前已有文献报道的具有明显抗菌效果金属离子有：银，铜，锌，金，镓，铁等等。比如，银(Ag)对包括耐药菌在内的多种细菌均有较强的抗菌活性并被广泛用于提高移植物的抗菌能力。银离子注入的钛植入物在体内和体外均表现出良好的抗菌能力。银抗菌的第一种机制认为，释放出来的Ag+离子可以与细胞表面蛋白质和酶的巯基(
‑
SH)结合，从而导致细胞膜失稳，ATP合成途径被破坏。第二种机制可能是活性氧(ROS)，如单线态氧，ROS可作用于细菌的细胞膜上，对细菌DNA复制造成不可逆的破坏，影响细菌的代谢和分裂过程。
[0004]多篇文献报道锌(Zn)是机体细胞的一些关键蛋白的结构或功能成分，其可通过促进细胞增殖、分化和骨相关基因的表达，从而促进成骨分化和骨整合。此外，锌还是一种广谱的抗菌剂，可以有效地抑制多种细菌菌株引起的感染，而且应用锌不会引起细菌突变。由此可见，使用合理剂量的Zn掺入到植入内植物材料上可以达到促进骨形成和抑制细菌生物膜的双重目的。已有研究报道锌离子对金黄色葡萄球菌(S.aureus)，大肠杆菌(E.coli)和多重耐药细菌(MRSA)均具有明显的抗菌作用。也有文献报道，将两种或多种金属离子混杂掺入植入材料内，从而发挥更强杀菌功能的报道，比如Zn/Ag共掺杂的植入物在体外和体内观察到优异的抗菌性能。另外，锌、银、镁、镓、铜离子均报道具有高效的抗菌效应，而且这些金属离子不仅可以作为光谱的抗菌剂，且不易引起细菌耐药性的产生。此外，镁(Mg)、锶(Sr)、铜(Cu)、锌(Zn)等均被报道具有高效的促进成骨分化和诱导骨整合的作用，另外，锶离子报道具有抗骨质疏松效应。
[0005]普遍认为，骨科填充材料在植入体内后的在早期和晚期持续拥有较强的抑菌和杀菌效果，将会很大程度上降低患者的感染率，也可以有效地的治疗骨科难治性的感染。但是，临床上特别缺少这些具有抗菌效能的材料，临床上偶有抗菌填充材料报道，但是存在很多缺点：载药量不够，抗菌剂的爆发性释放、抗菌时效过短，骨延迟愈合等等。如有研究将抗生素负载到骨科填充材料表面，但是这种负载含量非常有限，爆发性释放的问题使得这些
材料只能针对早期的感染，没有持久的抗菌功能，而且越来越多的抗生素负载也出现了细菌耐药性的问题。如授权公告号为：CN1140299 C公开了水热合成纳米羟基磷灰石生物涂层的复合制备工艺，这些方案仅能在短期内发挥抗菌效应，缺乏长期和持续的抗感染效应，并且耐药性的出现、制备成本过高等都限制了临床应用。因此，临床上迫切需要开发出能够克服现有技术缺点和临床感染问题的新技术和新填充材料，获得具有长效抗菌性能的骨科填充材料，探索出适用于骨科感染患者，感染合并糖尿病患者，或接受免疫抑制治疗的患者。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对现有的问题，提供了一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法。上述的聚乙烯吡咯烷酮碘的缩写为PVPI，文中两种表述代报的意义相同。通过在改良的模拟体液中掺杂抗菌金属离子，然后在高温高压的条件下进行磷酸钙盐仿生矿化反应，形成含有特定抗菌金属离子的具有特殊微纳拓扑结构的磷酸钙微颗粒。然后将微颗粒悬浮在聚乙烯吡咯烷酮碘溶液中进行聚乙烯吡咯烷酮碘的负载，形成具有负载聚乙烯吡咯烷酮碘的含抗菌金属离子的磷酸钙微球。据此，本专利技术发展的一种制备含有金属离子的具有特殊微纳拓扑结构的磷酸钙微颗粒，并在微纳结构中负载聚乙烯吡咯烷酮碘的络合物，可以在早期释放聚乙烯吡咯烷酮碘发挥抗菌效应并连续控释微粒中的多功能性金属离子，并极大发挥持续的抗感染效应及骨整合能力。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0008]一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法，包括如下步骤：
[0009](1)1.2
‑
mSBF溶液配制：
[0010]a.称取各原料配制模拟体液备用；
[0011]b.对操作a制得的模拟体液进行离子掺杂，制得1.2
‑
mSBF溶液备用；
[0012](2)生物仿生矿化处理：
[0013]将步骤(1)所得的1.2
‑
mSBF溶液装入广口瓶中，进行高温高压处理，1～8h后取出，冷却过滤后得仿生矿化微颗粒备用；
[0014](3)5wt％聚乙烯吡咯烷酮碘溶液配制：
[0015]称量5g聚乙烯吡咯烷酮碘粉末溶于100mL超纯水中，磁力搅拌充分使其完全溶解后得5wt％聚乙烯吡咯烷酮碘溶液备用；
[0016](4)共混反应处理：
[0017]称取步骤(2)制得的仿生矿化微颗粒，放置于步骤(3)所得的5wt％聚乙烯吡咯烷酮碘溶液中，然后在避光条件下用磁力缓慢搅拌，共混反应处理8
‑
10h；
[0018](5)清洗处理：
[0019]共混反应处理后，过滤收集反应产生的微粒，再将微粒经过超纯水流水清洗3遍，每遍3min，最后于阴凉处晾干；
[0020](6)消毒储存：
[0021]对步骤(5)制得的微粒进行辐照灭菌，之后密封干燥避光保存。
[0022]进一步，步骤(1)操作a中所述的模拟体液的成分组成为：Na
+
142mmol/L、Mg
2+
1.5mmol/L、K
+
5.0mmol/L、Ca
2+
2.5～5.0mmol/L、(HPO4)2‑
1.0～2.0mmol/L、Cl
‑
147.8mmol/L、
(HCO3)
‑
4.2mmol/L、(SO4)2‑
0.5mmol/L、聚羧酸盐1μmol/L～1mmol/L。
[0023]进一步，所述模拟体液是以超纯水作为溶剂；所述聚羧酸盐为聚天冬氨酸、聚丙烯酸中的一种或者两种任意比的混合物。
[0024]进一步，所述的离子掺杂具体是将无机金属离子溶解在模拟体液中进行掺杂；所述的无机金属离子可为锌离子、铜离子、镓离子、镁离子、锶离子中的一种或多种。
[0025]进一步，所述无机本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)1.2
‑
mSBF溶液配制：a.称取各原料配制模拟体液备用；b.对操作a制得的模拟体液进行离子掺杂，制得1.2
‑
mSBF溶液备用；(2)生物仿生矿化处理：将步骤(1)所得的1.2
‑
mSBF溶液装入广口瓶中，进行高温高压处理，1～8h后取出，冷却过滤后得仿生矿化微颗粒备用；(3)5wt％聚乙烯吡咯烷酮碘溶液配制：称量5g聚乙烯吡咯烷酮碘粉末溶于100mL超纯水中，磁力搅拌充分使其完全溶解后得5wt％聚乙烯吡咯烷酮碘溶液备用；(4)共混反应处理：称取步骤(2)制得的仿生矿化微颗粒，放置于步骤(3)所得的5wt％聚乙烯吡咯烷酮碘溶液中，然后在避光条件下用磁力缓慢搅拌，共混反应处理8
‑
10h；(5)清洗处理：共混反应处理后，过滤收集反应产生的微粒，再将微粒经过超纯水流水清洗3遍，每遍3min，最后于阴凉处晾干；(6)消毒储存：对步骤(5)制得的微粒进行辐照灭菌，之后密封干燥避光保存。2.根据权利要求1所述的一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)操作a中所述的模拟体液的成分组成为：Na
+ 142mmol/L、Mg
2+ 1.5mmol/L、K
+ 5.0mmol/L、Ca
2+ 2.5～5.0mmol/L、(HPO4)2‑ 1.0～2.0mmol/L、Cl
‑ 147.8mmol/L、(HCO3)
‑ 4.2mmol/L、(SO4)2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：任义军，王翊凯，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：