一种可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途技术

本发明专利技术涉及可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途。具体公开了一种骨科植入材料，所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层；所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理，且外表面上负载有抑制炎症的活性因子；所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物。上述膜层能够在植入初期释放抑制炎症的生物活性因子，在植入中后期通过释放钙离子和骨用药物，在促进成骨细胞的骨形成作用的同时抑制破骨细胞的骨吸收作用，能够提高骨科植入材料在骨质疏松病人体内的骨整合效果。在骨质疏松病人体内的骨整合效果。在骨质疏松病人体内的骨整合效果。

【技术实现步骤摘要】
一种可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途


[0001]本专利技术属于生物材料领域，具体涉及一种可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途。

技术介绍

[0002]随着社会老龄化进程的加快，骨科退行性疾病的发病率逐年攀升。患者需要进行骨科假体的植入，例如人工关节置换手术，以恢复肢体的运动功能。因此临床上对骨科植入材料的需求也不断增涨。骨整合，即宿主骨组织与植入材料表面有序的结构和功能连接，是影响植入材料长期稳定性及服役效果的关键因素。骨科植入材料的骨整合效果一方面取决于与宿主骨组织直接接触的植入材料表面的理化性质。理想的骨科植入材料表面应该具有良好的生物相容性和骨诱导性。然而现有的金属基骨科植入材料，如钛及钛合金，以及高分子基骨科植入材料，如聚醚醚酮等，都具有很强的生物惰性，致使其植入体内后引发机体的异物反应从而形成纤维包裹，难以与毗邻骨组织有效地进行骨整合。目前主要通过在材料表面沉积羟基磷灰石(骨组织的无机成分之一)涂层来提高材料的生物活性。另外，骨科植入材料的骨整合效果还与宿主骨的生理特性有关。接受骨科材料植入的老年患者往往伴随着其他骨骼疾病，而骨质疏松是其中最为常见的一种。它以骨含量减少、骨再生能力降低以及骨骼微结构损害为主要病理特征。这主要是由于骨组织的骨吸收与骨形成能力之间的平衡受损，导致骨的吸收能力大于骨的形成能力。因此，如何提高骨质疏松病人体内骨科植入材料的骨整合效果是目前临床上还未解决的难题。
[0003]在植入材料表面沉积骨组织的无机组分之一羟基磷灰石涂层，能够明显提高成骨细胞的分化及骨生成能力，是提高植入材料生物活性的主要策略。然而却有研究报道专门指出，有的骨科植入材料虽然在体外研究中展现出了优异的成骨活性，其植入动物体内后却往往骨整合效果不佳[Biomaterials 61(2015)126；Nature medicine 17(2011)1594]。这主要是因为现有技术主要针对骨整合过程中的一种细胞或者一个因素。然而骨组织的愈合和再生是一个复杂的、多细胞参与的动态过程。从材料植入初期的炎症反应到后期的骨质重建，巨噬细胞、成骨细胞、破骨细胞等多种细胞参与其中并在不同的阶段发挥相应的功能。材料植入初期机体的炎症反应主要由巨噬细胞调控。植入初期的急性炎症反应能否快速消退，M1型巨噬细胞能否及时地向M2型转换，是决定植入材料在体内命运的关键因素[Acta biomaterialia 9(2013)4948]。而在植入中后期，骨科材料应能够介导和调控成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用之间的平衡，特别是在骨质疏松患者体内抑制破骨细胞的骨吸收能力，从而介导植入部位的骨质重建并最终实现植入材料与机体之间形成稳固的骨整合。

技术实现思路

[0004]基于现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种骨科植入材料，通过材
料表面一系列制备工艺，能够实现顺序释放多种生物活性因子的效果。这些不同阶段释放出的生物活性因子能够匹配和调控骨愈合不同阶段的效应细胞，从而提高骨质疏松病人体内植入材料的骨整合效果。
[0005]本专利技术一个方面提供一种骨科植入材料，所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层；所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理，且外表面上负载有抑制炎症的活性因子；
[0006]所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物。
[0007]在专利技术的技术方案中，所述基材为能够用于骨科植入的材料，优选为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。
[0008]在专利技术的技术方案中，所述基材中高分子基基材选自聚醚醚酮、硅橡胶、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚乳酸和聚羟基乙酸。
[0009]在专利技术的技术方案中，所述基材中金属基基材选自医用不锈钢、钛合金、镁合金、锌合金、钽、氧化铝、氧化锆。
[0010]在专利技术的技术方案中，所述基材中无机非金属基基材选自生物陶瓷、生物玻璃、羟基磷灰石、珊瑚基骨移植替代材料、人体松质骨相似钙磷陶瓷TCP。
[0011]在本专利技术的技术方案中，所述的基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层通过以下方法获得：
[0012]1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中，分散均匀后置于基材表面，去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层；
[0013]2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理；
[0014]3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子。
[0015]在本专利技术的技术方案中，所述的纳米钙化合物颗粒为以下材料的纳米颗粒：羟基磷灰石(HA)、磷酸一钙
‑
单水合物(MCPM)、无水磷酸一钙(MCPA)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸二钙
‑
二水合物(DCPD)、磷酸八钙(OCP)、α
‑
磷酸三钙(α
‑
TCP)、β
‑
磷酸三钙(β
‑
TCP)、无定形磷酸钙(ACP)、缺钙羟基磷灰石(CdHA)、取代的羟基磷灰石、非化学计量的羟基磷灰石、磷酸四钙(TTCP)、硫酸钙(CaSO4)、硫酸钙
‑
半水合物(CaSO4·
0.5H2O)、硫酸钙
‑
二水合物(CaSO4·
2H2O)、氧化钙(CaO)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钙(CaCO3)、甘油磷酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、乙酸钙、酒石酸钙、氯化钙(CaCl2)、硅酸钙及其混合物。
[0016]在本专利技术的技术方案中，所述骨用药物选自阿伦膦酸钠、氯屈膦酸二钠、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、唑来膦酸中的至少一种。
[0017]在本专利技术的技术方案中，所述抑制炎症的活性因子选自白细胞介素4(IL
‑
4)、白介素10(IL
‑
10)、白介素1受体拮抗剂(IL
‑
1Ra)。
[0018]在本专利技术的技术方案中，所述生物可降解聚合物选自聚α酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚氨酯、聚二氧六环酮、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其共聚物。
[0019]在本专利技术的技术方案中，具有顺序释放活性成分的膜层的厚度为5
‑
100μm，优选为
10
‑
50μm。
[0020]本专利技术另一个方面提供了一种植入材料表面处理的方法，其包括如下步骤：
[0021]1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中，分散均匀后置于基材表面，去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层；
[0022]2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种骨科植入材料，其特征在于，所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层；所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理，且外表面上负载有抑制炎症的活性因子；所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物；优选地，所述基材为能够用于骨科植入的材料；更优选地，所述基材为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。2.根据权利要求1所述的骨科植入材料，其特征在于，所述的基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层通过以下方法获得：1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中，分散均匀后置于基材表面，去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层；2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理；3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子。3.根据权利要求1或2所述的骨科植入材料，其特征在于，所述的纳米钙化合物颗粒为以下材料的纳米颗粒：羟基磷灰石(HA)、磷酸一钙
‑
单水合物(MCPM)、无水磷酸一钙(MCPA)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸二钙
‑
二水合物(DCPD)、磷酸八钙(OCP)、α
‑
磷酸三钙(α
‑
TCP)、β
‑
磷酸三钙(β
‑
TCP)、无定形磷酸钙(ACP)、缺钙羟基磷灰石(CdHA)、取代的羟基磷灰石、非化学计量的羟基磷灰石、磷酸四钙(TTCP)、硫酸钙(CaSO4)、硫酸钙
‑
半水合物(CaSO4·
0.5H2O)、硫酸钙
‑
二水合物(CaSO4·
2H2O)、氧化钙(CaO)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钙(CaCO3)、甘油磷酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、乙酸钙、酒石酸钙、氯化钙(CaCl2)、硅酸钙及其混合物。4.根据权利要求1或2所述的骨科植入材料，其特征在于，所述骨用药物选自阿伦膦酸钠、氯屈膦酸二钠、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、唑来膦酸中的至少一种。5.根据权利要求1或2所述的骨科植入材料，其特征在于，所述抑制炎症的活性因子选...

【专利技术属性】
技术研发人员：王怀雨，高昂，郑延延，童丽萍，
申请(专利权)人：中国科学院深圳理工大学筹，
类型：发明
国别省市：