本发明专利技术涉及一种α-酮亮氨酸钙及其中间体的制备方法，α-酮亮氨酸钙中间体为亚异丁基海因，本发明专利技术制得的亚异丁基海因不需要经过除杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的亚异丁基海因。再由亚异丁基海因制备α-酮亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的α-酮亮氨酸钙，并且上述反应均在水中进行，绿色环保，解决对环境产生的污染问题。对环境产生的污染问题。
【技术实现步骤摘要】
一种
α-酮亮氨酸钙及其中间体的制备方法
[0001]本专利技术涉及α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，以及利用该中间体制备α-酮亮氨酸钙的方法，属于医药
技术介绍
[0002]近年来，慢性肾脏病 (CKD)呈现发病率高，且趋于年轻化的态势，日益受到人们的重视。CKD病程进展隐匿，一旦进入晚期，治疗药物及护理的费用都将激增。复方α-酮酸片配合低蛋白饮食可延缓肾衰进展，在CKD治疗中具有重要价值，已经逐渐成为CKD治疗的核心手段。
[0003]α-酮亮氨酸钙是复方α-酮酸片主要成分之一，复方α-酮酸片是1996年由德国费森尤斯卡比公司首次在德国上市，商品名为开同，该药物是一种含1种羟氨基酸钙、4种酮基氨酸钙和5种氨基酸的复合制剂。上述成分经过酶的转氨基作用合成相应的必需氨基酸，同时尿素氮被降解，通过再利用含氮代谢产物来减少尿毒症毒素的积蓄，从而改善尿毒症症状；通过肾小球的高滤过，降低血磷和PTH 水平以延缓慢性肾衰的进程，从而推迟开始透析的时间；补充必需氨基酸达到纠正氨基酸代谢紊乱，改善营养状况的作用。
[0004]α-酮亮氨酸钙的结构式如下：。
[0005]α-酮亮氨酸钙已知的合成方法有：CN200910074958.4将海因、碱和水混合后加热，然后滴加异丁醛，回流反应后冷却，滴加强碱液，回流反应后冷却，萃取、浓缩得到α-酮亮氨酸粗品，向氯化钙的醇溶液中滴加α-酮亮氨酸粗品，反应过滤后制得α-酮亮氨酸钙。该方法中产生较多杂质，后处理步骤繁琐，需要使用大量有机溶剂进行萃取，同时该工艺使用大量有机溶剂不够绿色环保。
[0006]CN201010573206.5以甘氨酸为原料，与异丁醛环合反应得到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮，再与氯化钙在管道反应器中开环水解得到酮亮氨酸钙。该方法中工艺使用管道水解，设备要求高，投入大、成本较高，不适合大规模生产。
[0007]CN201410319464.9将亚异丁基海因在水和工业液碱中加热回流水解，滴加氯化钙水溶液，过滤收集滤液，滤液降温，盐酸酸化，真空氮气置换，加入液碱进行碱化，降温，滴加氯化钙水溶液成钙盐，降温，过滤得粗品，然后将粗品在纯化水中精制，得到α-酮亮氨酸钙精制品。该方法中使用大量酸碱，产生废盐多，不够绿色环保。
[0008]综上所述，目前公开制备α-酮亮氨酸钙的方法中，存在产品杂质过多，不易精制，无法严格控制，后处理步骤繁琐，成本高，不够绿色环保等问题，不适合工业上大规模生产。
技术实现思路
[0009]本专利技术提供一种α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，该α-酮亮氨酸钙中间体为亚异丁基海因，该方法制得的亚异丁基海因不需要经过除杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的亚异丁基海因。利用该方法制得的亚异丁基海因制备α-酮亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的α-酮亮氨酸钙，并且上述反应均在水中进行，绿色环保，解决对环境产生的污染问题，适合工业化大规模生产。
[0010]本专利技术提供的一种α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因的制备方法，以海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。
[0011]现有制备方法中，海因与异丁醛催化步骤时，海因很容易发生水解，为了控制杂质的产生，专利技术人对现有的催化剂种类进行研究，发现常用的乙醇胺等碱性催化剂无法有效控制杂质的产生。专利技术人对怎样能得到高收率、高纯度的亚异丁基海因，以及如何使操作步骤简单易行和工艺方法绿色环保进行了深入研究。本专利技术选择以氨水作为催化剂，以氨水催化海因和异丁醛的反应,反应条件温和，可以有效控制反应速度，抑制海因的水解，控制杂质的产生，提高亚异丁基海因的产率和纯度，使制得的亚异丁基海因的产率高达90%以上，纯度达到99.9%以上，无需进一步纯化过滤等精制步骤。
[0012]上述反应溶剂为水，该方法以绿色且无污染的水作为反应溶剂，绿色环保。
[0013]上述反应中，反应中氨水的用量以其含有氨的用量计算，海因，异丁醛与氨的用量摩尔比为1:1～2:0.2～2。
[0014]上述反应中，氨水中氨的质量分数是10-28%。
[0015]上述催化反应温度为30～80℃。
[0016]上述反应中，在海因与异丁醛反应结束后，调节pH为5～7，还可得到纯度更高的亚异丁基海因，具体的为海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，调pH为5～7，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。
[0017]本专利技术的另一个实施方案，是提供一种α-酮亮氨酸钙的制备方法，将根据上述α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法制备得到的亚异丁基海因与碱反应，调节pH为5～9，加入钙盐反应，得到α-酮亮氨酸钙。
[0018]上述反应中，亚异丁基海因与碱可以选择在微负压条件下反应；当亚异丁基海因与碱在微负压条件下反应时，由于在微负压的环境中，反应产生的氨气快速从反应液中溢出，促使反应向正反应方向进行，加快了亚异丁基海因与碱的反应速度，节省反应时间在25%以上。同时，本专利技术还可以用另一个盛有水的容器收集产生的氨气，制得的氨水还可以用于海因与异丁醛的反应催化中，高效利用反应副产物，实现循环经济的目的，同时对氨气的收集，可以严格控制反应产生废气的排放，减少对环境的污染。
[0019]上述亚异丁基海因与碱是在压力为-0.1～-0.05MPa条件下反应。
[0020]上述亚异丁基海因与碱反应时，还包括用水吸收产生氨气的步骤。
[0021]上述反应溶剂为水，该方法以绿色且无污染的水作为反应溶剂，绿色环保。
[0022]上述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种。
[0023]上述亚异丁基海因与碱，钙盐的用量摩尔比为1:2～6:0.4～2。
[0024]上述亚异丁基海因与碱反应温度为40～100℃。
[0025]上述钙盐选自氯化钙，醋酸钙，枸橼酸钙中的一种。
[0026]上述α-酮亮氨酸钙的制备方法中，还包括将α-酮亮氨酸钙加入到水中打浆纯化、析晶得到α-酮亮氨酸钙的精制步骤，该步骤用水进行精制，绿色环保，且精制的收率和纯度很高，制得的α-酮亮氨酸钙的产率高达90%以上，纯度达到99.95%以上，符合药用标准，适合工业化大生产。
[0027]上述α-酮亮氨酸钙与水的质量用量比为1：2～12。
具体实施方式
[0028]实施例1（1）亚异丁基海因的制备向30mL的水中依次加入5.7g的氨水（质量分数为28%）（0.094mol）、9.4g的海因（0.094mol）、6.8g的异丁醛（0.094mol）；升温至30℃反应4小时, 反应完毕降温至25℃，保温1小时后离心，得13.19g亚异丁基海因。收率91.12%，纯度为99.92%。
[0029]（2）α-酮亮氨酸钙的制备向30mL的水中加入5g的NaOH（0.125mol），9.6g（0.0623mol）的亚异丁基海因；微负压下（压力-0.05MPa）升温至40℃，反应时间为2小时；另有一个容器盛放水，用来收集产生的氨气，制备氨水本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。2.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。3.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述海因，异丁醛与氨的用量摩尔比为1:1～2:0.2～2。4.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述氨水中氨的质量分数是10-28%。5.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述催化反应温度为30～80℃。6.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，调节pH为5～7，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。7.一种α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，根据权利要求1～6任一α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法制备得到的亚异丁基海因与碱反应，调节pH为5～9，加入钙盐反应，得到α-酮亮氨酸钙。8.根据权利要求7所述的α-酮亮氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志东，施俊杰，李志刚，田旭，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司沧州分公司，
类型：发明
国别省市：
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