沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法技术

本发明专利技术提供沉淀促进剂，其是具有一个以上的碳原子数为10以上的直链脂族烃基、并且所述脂族烃基的碳原子总数为20以上的有机化合物。本发明专利技术的沉淀促进剂用于使被具有一个以上的碳原子数为10以上的脂族烃基的有机基团保护的有机化合物从溶剂中沉淀。的有机化合物从溶剂中沉淀。

【技术实现步骤摘要】
沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法
[0001]本申请是申请号为201680006676.9、申请日为2016年1月21日、专利技术名称为“沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及可用于使溶液中的有机化合物(例如寡核苷酸、肽等)沉淀的沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法。

技术介绍

[0003]寡核苷酸的合成方法包括磷酸三酯法、H
‑
膦酸酯法、亚磷酰胺法(phosphoramidite method)等，而使用亚磷酰胺法的固相合成(固相方法)是目前最广泛使用的方法。此外，作为肽的合成方法，固相合成是广泛使用的。固相方法就速度方面而言是有利的，因为已对工艺进行优化并且已取得自动化进展。然而，与其相关的缺陷在于：由于设备限制而限制了规模放大，使用过量的试剂和起始材料，并且难以在中间步骤中确定反应进展状态、分析中间体结构等。另一方面，还已对通过液相方法的寡核苷酸和肽的合成方法进行了研究。然而，由于操作复杂且收率低，难以大规模快速合成长寡核苷酸和肽。
[0004]近年来，在解决固相方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.使被有机基团保护的有机化合物从溶剂中沉淀的方法，该方法使用沉淀促进剂，其中，所述溶剂包含极性溶剂，所述沉淀促进剂具有一个以上的碳原子数为10以上的直链脂肪族烃基、并且所述沉淀促进剂所具有的所述脂肪族烃基的碳原子总数为20以上，所述沉淀促进剂为式(I)所示的化合物，式中，R1各自独立地表示直链C
10
‑
30
烷基；X1各自独立地表示单键、
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、或
‑
OC(＝O)
‑
；环A1和环B1各自独立地表示苯环或环己烷环；X2各自独立地表示
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
p
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
p
‑
C(＝O)O
‑
(CH2)
q
‑
、或
‑
(CH2)
p
‑
OC(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
，其中p和q各自独立地表示0至3的整数；X3表示单键、
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
、
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)O
‑
、或
‑
(CH2)
r
‑
OC(＝O)
‑
，其中r表示0至3的整数；R2表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C6‑
14
芳基、任选取代的3
‑
8元单环非芳族杂环基或三(C1‑6烷基)甲硅烷基；n表示1或2；m表示1至3的整数；并且当m为1时，m
’
表示0或1；并且，当m为2或3时，m
’
表示1，所述有机基团是式(III)所示的基团，**L
‑
Y
‑
Z
ꢀꢀꢀ
(III)式中，
**
表示与被保护的基团的键合位置；L表示单键、或者式(a1)或(a1
’
)所示的基团：式中，
*
表示与Y的键合位置；
**
与前述的定义相同；R8和R9各自独立地表示C1‑
22
烃基；L1表示二价C1‑
22
烃基；并且
L2表示单键，或者表示
**
C(＝O)N(R2’
)
‑
R1’
‑
N(R3)
***
所示的基团，式中
**
表示与L1的键合位置，
***
表示与C＝O的键合位置，R1’
表示C1‑
22
亚烷基，R2’
和R3各自独立地表示氢原子或C1‑
22
烷基；Y表示单键、氧原子或NR，其中R表示氢原子、烷基或C7‑
16
芳烷基；以及Z表示式(a2)、式(a2
’
)或式(a2”)所示的基团：式中，
*
表示键合位置；R4为氢原子，或者当R
b
为下述式(a3)所示的基团时，R4任选地与环C的R6一起表示单键或
‑
O
‑
、并与环A或环B及环C一起形成稠环，所述稠环为芴环或呫吨环；k个Q各自独立地表示
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
或
‑
NHC(＝O)
‑
；k个R5各自独立地表示直链C
10
‑
40
烷基；k表示1至4的整数；环A和环B各自独立地除了具有k个QR5以外，任选地进一步具有取代基，所述取代基选自卤素原子、任选被卤素原子取代的C1‑6烷基、和任选被卤素原子取代的C1‑6烷氧基；R
a
表示氢原子、或任选被卤素原子取代的苯基；以及R
b
表示氢原子、或式(a3)所示的基团：式中，
*
表示键合位置；j表示0至4的整数；j个Q各自独立地表示与前述相同的含义；j个R7各自独立地表示经由单键或连接基键合有碳原子数为10以上的脂肪族烃基的烃基；R6表示氢原子，或者任选地与环A或环B的R4一起表示单键或
‑
O
‑
、并且与环A或环B及环C一起形成稠环；并且环C除了具有j个QR7以外，任选地进一步具有取代基，所述取代基选自卤素原子、任选被卤素原子取代的C1‑6烷基、和任选被卤素原子取代的C1‑6烷氧基，或者R
a
和R
b
一起形成羰基，所述有机化合物为任选地进一步被核酸合成中所用的保护基保护的核苷、核苷酸或寡
核苷酸，或者任选地进一步被肽合成中所用的保护基保护的氨基酸或肽。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R2为氢原子、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C6‑
14
芳基或任选取代的3
‑
8元单环非芳族杂环基。3.根据权利要求1所述的方法，其中，Z为式(a2)或式(a2
’
)所示的基团，k个R5各自独立地为直链C
10
‑
40
烷基，j个R7各自独立地为经由单键或连接基键合有碳原子数为10以上的直链脂肪族烃基的烃基，并且R
a
为氢原子、或者R
a
和R
b
一起形成羰基。4.根据权利要求1所述的方法，其中，L为式(a1)所示的基团，L1表示二价C1‑
22
烃基，并且L2表示单键。5.根据权利要求1所述的方法，其中，L为式(a1
’
)所示的基团，L1表示亚苯基，并且L2表示单键。6.根据权利要求1所述的方法，其中，Y为氧原子。7.根据权利要求1所述的方法，其中，Z为式(a2)所示的基团，R4为氢原子。8.根据权利要求1所述的方法，其中，Z为式(a2)所示的基团，R
a
和R
b
各自为氢原子。9.根据权利要求1所述的方法，其中，L和Y各自为单键，Z为式(a2)所示的基团，R4为氢原子，并且R
a
和R
b
一起形成羰基。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机化合物为任选地进一步被核酸合成中所用的保护基保护的核苷、核苷酸或寡核苷酸。11.根据权利要求1所述的方法，其中，被有机基团保护的有机化合物为核苷或寡核苷酸，所述核苷或寡核苷酸中，选自核酸碱基的氨基和亚氨基、核糖残基的2
’
位和3
’
位羟基、以及脱氧核糖残基的3
’
位羟基中的至少一个基团被有机基团保护，并且其它基团任选地进一步被核酸合成中所用的保护基保护。12.根据权利要求1所述的方法，其中，包含极性溶剂的溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。13.根据权利要求1所述的方法，其中，极性溶剂为乙腈。14.根据权利要求1所述的方法，其中，使用相对于被有机基团保护的有机化合物为0.1摩尔当量以上的所述沉淀促进剂，使被有机基团保护的有机化合物沉淀。15.沉淀混合物，其包含沉淀促进剂、以及被有机基团保护的有机化合物，其中，所述沉淀促进剂具有一个以上的碳原子数为10以上的直链脂肪族烃基、并且所述沉淀促进剂所具有的所述脂肪族烃基的碳原子总数为20以上，所述沉淀促进剂为式(I)所示的化合物，式中，R1各自独立地表示直链C
10
‑
30
烷基；X1各自独立地表示单键、
‑
O
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、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、或
‑
OC(＝O)
‑
；环A1和环B1各自独立地表示苯环或环己烷环；X2各自独立地表示
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(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
p
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O
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(CH2)
q
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、
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(CH2)
p
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C(＝O)
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(CH2)
q
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、
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(CH2)
p
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C(＝
O)O
‑
(CH2)
q
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、或
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(CH2)
p
‑
OC(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
，其中p和q各自独立地表示0至3的整数；X3表示单键、
‑
(CH2)
r
‑
O
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、
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(CH2)
r
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C(＝O)
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、
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(CH2)
r
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C(＝O)O
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、或
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(CH2)
r
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OC(＝O)
‑
，其中r表示0至3的整数；R2表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C6‑
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芳基、任选取代的3
‑
8元单环非芳族杂环基或三(C1‑6烷基)甲硅烷基；n表示1或2；m表示1至3的整数；并且当m为1时，m
’
表示0或1；并且，当m为2或3时，m
’
表示1，所述有机基团是式(III)所示的基团，**L
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Y
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Z
ꢀꢀꢀꢀ
(III)式中，
**
表示与被保护的基团的键合位置；L表示单键、或者式(a1)或(a1
’
)所示的基团：式中，
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表示与Y的键合位置；
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与前述的定义相同；R8和R9各自独立地表示C1‑
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烃基；L1表示二价C1‑
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烃基；并且L2表示单键，或者表示
**
C(＝O)N(R2’
)
‑
R1’
‑
N(R3)
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所示的基团，式中
**
表示与L1的键合位置，
***
表示与C＝O的键合位置，R1’
表示C1‑
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亚烷基，R2’
和R3各自独立地表示氢原子或C1‑
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烷基；Y表示单键、氧原子或NR，其中R表示氢原子、烷基或C7‑
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芳烷基；以及Z表示式(a2)、式(a2
’
)或式(a2”)所示的基团：式中，
*
表示键合位置；R4为氢原子，或者当R
b
为下述式(a3)所示的基团时，R4任选地与环C的R6一起表示单键
或
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O
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、并与环A或环B及环C一起形成稠环，所述稠环为芴环或呫吨环；k个Q各自独立地表示
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O
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、
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C(＝O)
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、
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C(＝O)O
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、
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OC(＝O)
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、
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C(＝O)NH
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或
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NHC(＝O)
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；k个R5各自独立地表示直链C
10
‑
40
烷基；k表示1至4的整数；环A和环B各自独立地除了具有k个QR5以外，任选地进一步具有取代基，所述取代基选自卤素原子、任选被卤素原子取代的C1‑6烷基、和任选被卤素原子取代的C1‑6烷氧基；R
a
表示氢原子、或任选被卤素原子取代的苯基；以及R
b
表示氢原子、或式(a3)所示的基团：式中，
*
表示键合位置；j表示0至4的整数；j个Q各自独立地表示与前述相同的含义；j个R7各自独立地表示经由单键或连接基键合有碳原子数为10以上的脂肪族烃基的烃基；R6表示氢原子，或者任选地与环A或环B的R4一起表示单键或
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O
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、并且与环A或环B及环C一起形成稠环；并且环C除了具有j个QR7以外，任选地进一步具有取代基，所述取代基选自卤素原子、任选被卤素原子取代的C1‑6烷基、和任选被卤素原子取代的C1‑6烷氧基，或者R
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和R
b
一起形成羰基，所述有机化合物为任选地进一步被核酸合成中所用的保护基保护的核苷、核苷酸或寡核苷酸，或者任选地进一步被肽合成中所用的保护基保护的氨基酸或肽。16.寡核苷酸的制备方法，该方法包括：在非极性溶剂中包含至少一个基团被有机基团保护且其它基团任选地进一步被核酸合成中所用的保护基保护的寡核苷酸和沉淀促进剂的反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：平井邦博，片山智，广濑直子，山下健，市丸泰介，高桥大辅，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：