4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途制造技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途


[0001]本专利技术属于药物化学
，特别涉及4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，及其抗病毒药物用途。

技术介绍

[0002]乙型肝炎(乙肝)病毒感染是病毒性肝炎的主要致病因素,继而引起肝硬化、肝癌,严重者危及生命。中国作为全球乙肝感染大国,虽然疫苗使用非常成功,但由于人口基数大,既往感染率高等原因,乙肝病毒携带率及乙肝发病率均处于高位水平。针对具有一定指征的病毒性肝炎,在临床上采用抗病毒治疗具有很好的疗效。抗乙肝病毒药物主要有干扰素和核苷(酸)类药物,而核苷(酸)类抗乙肝病毒药物在临床上应用较多,市场占比大。种类虽多，但大部分药物再继续使用后存在不同程度的停药反跳现象，以至于乙肝治疗中出现了“停药即复发”的现象，而且均会产生耐药性，以及药效不强，仍需寻找新药。
[0003]公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，从而克服上述现有技术中的缺陷，提供一种新的技术选择。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供了一种4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，结构式为： Q06。
[0006]优选地，上述技术方案中，4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯为黄色固体。
[0007]本申请还请求保护根据前文所述的4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯在制备抑制乙肝病毒药物的应用。
[0008]优选地，上述技术方案中，4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯对HBV病毒抑制率不低于29.95%。
[0009]优选地，上述技术方案中，药物制备成药剂学上的任意一种剂型，包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂，或者其他适合制作的剂型。
[0010]4‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯的合成方法，按照如下步骤进行：
S1，。
[0011]化合物A、磷酸三甲酯与碘化钠混合于乙腈中，惰性气体保护下90℃回流搅拌过夜，反应完成后反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到化合物B；S2，。
[0012]化合物B与溴化锂溶于乙腈中，90℃回流搅拌过夜；反应结束后冷却至室温，产品析出，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼常温干燥后即为化合物C；S3，。
[0013]化合物D、醋酸酐溶于吡啶中，氩气保护，室温搅拌反应过夜，反应完直接减压浓缩，加入二氯甲烷稀释，用饱和的柠檬酸洗涤有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物E；化合物E不经纯化直接进行下一步；S4，
。
[0014]化合物E溶于甲苯，回流搅拌直至体系溶清，再加入劳森试剂继续回流2h，反应液冷却至室温，浓缩，柱层析分离，得到化合物F；S5，。
[0015]化合物F溶于氨甲醇溶液中，室温下搅拌过夜，反应液浓缩，得到化合物G，化合物G可直接用于下一步；
S6，。
[0016]化合物G与化合物C溶于THF中，0 ℃下依次加入3
‑
硝基
‑
1，2，4
‑
三氮唑，二异丙基乙胺与双（2
‑
氧代
‑3‑
恶唑烷基）次磷酰氯，室温下搅拌1h；反应液加二氯甲烷稀释，然后加1M的柠檬酸洗涤，分出有机相，有机相加水洗涤，然后饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯Q06。
[0017]优选地，上述技术方案中，步骤S1具体为：化合物A、磷酸三甲酯与碘化钠混合于乙腈中，向反应液中加入几粒4A 分子筛，惰性气体保护下90℃回流搅拌过夜，反应完成后反应液冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到化合物B。
[0018]优选地，上述技术方案中，步骤S1中柱层析的展开剂为石油醚/乙酸乙酯=15/1~5/1。
[0019]优选地，上述技术方案中，化合物B为无色透明油状物，化合物C为白色固体，化合物E为白色固体，化合物F为黄色油状物，化合物G为黄色固体。
[0020]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：发现新的药物分子不仅是对治疗乙肝药物有了新的选择，对开发更理想的治疗乙肝药物也具有重要意义。
附图说明
[0021]图1为4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯的核磁谱图。
具体实施方式
[0022]下面对本专利技术的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。
[0023]除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
[0024]本领域技术人员能够理解，本专利技术的4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯为黄色固体，可以根据具体的施用方式被配制成各种本领域熟知的制剂形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。
[0025]实施例1：化合物B的合成。
[0026]1）将化合物A（25 g, 178.48 mmol）溶于乙腈（250 mL）中，反应混合物氩气置换后氩气保护，再向反应液中依次加入磷酸三甲酯（107.5 g, 713.93 mmol）、碘化钠（80 g, 535.45 mmol）和4A分子筛，加完，反应液油浴升温至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=15/1~5/1）得到化合物B（50.7 g，无色透明油状物，收率：65%）。
[0027]2）将化合物A（11.2 g, 79.96 mmol）溶于乙腈（100 mL）中，反应混合物氩气置换后氩气保护，再向反应液中依次加入磷酸三甲酯（41.15 g, 279.86 mmol）、碘化钠（35.96 g, 239.88mmol），加完，反应液油浴升温至90℃搅拌30h。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=15/1~5/1）得到化合物B（23.9 g，无色透明油状物，收率：68%）。
[0028]实施例2：化合物C的合成
。
[0029]1）将化合物B(50.7 g, 115.11 mmol)溶于乙腈（250 mL）中，然后再将溴化锂（10 g, 115.11 mmol）加入至反应液中，反应混合物氩气置换后氩气保护，油浴升温至90℃反应16h。反应液自然降至室温有大量固体析出，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼经干燥即为所得化合物C（26.6 g，白色固体，收率：71.9%）。
[0030]2）将本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，其特征在于：分子式为C
21
H
33
N2O
11
PS，分子量为552.53，结构式为： Q06。2.根据权利要求1所述的4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯，其特征在于：4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯为黄色固体。3.根据权利要求1所述的4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯在制备抑制乙肝病毒药物的应用。4.根据权利要求3所述的4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯在制备抑制乙肝病毒药物的应用，其特征在于，4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯对HBV病毒抑制率不低于29.95%。5.根据权利要求3所述的4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯在制备抑制乙肝病毒药物的应用，其特征在于，所述药物制备成药剂学上的任意一种剂型，包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂，或者其他适合制作的剂型。6.4
‑
硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于：按照如下步骤进行：S1，化合物A、磷酸三甲酯与碘化钠混合于乙腈中，惰性气体保护下90℃回流搅拌过夜，反应完成后反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到化合物B；
S2，化合物B与溴化锂溶于乙腈中，90℃回流搅拌过夜；反应结束后冷却至室温，产品析出，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼常温干燥后即为化合物C；S3，化合物D、醋酸酐溶于吡啶中，氩气保护，室温搅拌反应过夜，反应完直接减压浓缩，加入二氯甲烷稀释，用饱和的柠檬酸洗涤有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，...

【专利技术属性】
技术研发人员：佟有恩，李时悦，周光泉，马丁，潘永利，杨丽，袁仁涛，时洪艳，江海明，李润峰，杨梦琪，
申请(专利权)人：国擎生物医药上海有限公司国擎未来高科技产业广东有限公司，
类型：发明
国别省市：