一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法技术

一种制备（S）

【技术实现步骤摘要】
一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法


[0001]本专利技术涉及一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法。

技术介绍

[0002]碘帕醇是一种非离子型水溶性的造影剂，属影像诊断用药，对血管壁基神经毒性低，局部及全身耐受性好，渗透压低，粘度低，适用于脊髓造影和有造影剂反应高危因素的病人使用。
[0003]在治疗中，碘帕醇通过静脉注射给药，具有下面的结构式：关于中间体（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的合成方法，已有多个报道，例如US20150329464A1报道了如下合成方法：该方法产生大量的废酸醋酸，以及氯化反应中产生高毒性与环保危害性的二氧化硫气体，不利于推广生产。
[0004]WO201292880的报道路线如下：该方法以氨基酸为原料经重氮化和酯化再经过氯化得到产物中间体，该法酯化步骤收率低（35%），而且重氮化反应危险性高，不利于推广生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术其目的就在于提供一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，以解决上述
技术介绍
中的问题，该方法操作简便，工艺稳定，原料廉价易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。
[0006]为实现上述目的而采取的技术方案是，一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L
‑
乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，
加完后搅拌反应得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10
o
C以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯。
[0007]进一步，所述步骤（1）中L
‑
乳酸溶液的质量分数为80%以上。
[0008]进一步，所述步骤（1）中的碱为K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KOH或者NaOH。
[0009]进一步，所述步骤（1）中反应得到乳酸钠溶液的温度为20 o
C
‑
100
o
C，优选40 o
C
‑
60
o
C。
[0010]进一步，所述步骤（2）以连续的方式进行。
[0011]进一步，所述步骤（2）中的酯化剂为醋酸酐或者乙酰氯。
[0012]进一步，所述步骤（2）采用连续管道反应器进行，反应温度为20 o
C
‑
120
o
C，优选为50 o
C
‑
90
o
C；，停留时间为10min
‑
1h，优选为0.5h。
[0013]进一步，所述步骤（3）中氯化剂为POCl3、PCl5、草酰氯以及它们之间的组合。
[0014]进一步，所述步骤（3）中的反应温度为30 o
C
‑
100
o
C，优选为55 o
C
‑
60 o
C。
[0015]有益效果与现有技术相比本专利技术具有以下优点。
[0016]本专利技术为适应工业生产需求，对合成条件进行优化，对反应器进行合理选择，对试剂进行合理选择，避免了收率低，操作工序复杂并产生高污染的二氧化硫等不良问题，更有利于实现工业化。
具体实施方式
[0017]为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合实例对本专利技术进一步详细说明。
[0018]一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L
‑
乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，加完后搅拌反应得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10
o
C以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯。
[0019]所述步骤（1）中L
‑
乳酸溶液的质量分数为80%以上。
[0020]所述步骤（1）中的碱为K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KOH或者NaOH。
[0021]所述步骤（1）中反应得到乳酸钠溶液的温度为20 o
C
‑
100
o
C，优选40 o
C
‑
60
o
C。
[0022]所述步骤（2）以连续的方式进行。
[0023]所述步骤（2）中的酯化剂为醋酸酐或者乙酰氯。
[0024]所述步骤（2）采用连续管道反应器进行，反应温度为20 o
C
‑
120
o
C，优选为50 o
C
‑
90
o
C；，停留时间为10min
‑
1h，优选为0.5h。
[0025]所述步骤（3）中氯化剂为POCl3、PCl5、草酰氯以及它们之间的组合。
[0026]所述步骤（3）中的反应温度为30 o
C
‑
100
o
C，优选为55 o
C
‑
60 o
C。
[0027]所述本专利技术反应路线为：
实施例
[0028]（1）向反应瓶中加入90%的L
‑
乳酸溶液（50g，0.5mol，1当量），在氮气保护下，分批次加入固体氢氧化钠（22g，0.55mol，1.1当量），加完后搅拌0.5h，即得乳酸钠水液。
[0029]按照实操作方法，对氢氧化钠的量、温度、时间的选择对该反应的影响进行了研究，结果如表1：表1不同条件对收率的影响：氢氧化钠的当量反应温度反应时间/h收率1.01303未溶清1.0140395%1.0150395%1.0160395%1.0170395%1.0180395%水量占比反应温度反应时间/h溶解情况10%603未溶清15%606溶清时间长20%603溶清25%603溶清反应时间/h反应温度水量收率0.56020%85%16020%95%1.56020%95%26020%95%（2）对（1）中的乳酸钠溶液进行降温至10
o
C以下，开始滴加醋酸酐（150g，1.47mol，2.94当量），滴完后自然升至室温，慢慢升温至90
o
C，并在该温度下保温0.5h得到式Ⅲ化合物，收率为90%（按照乳酸的投料计）。出料后经降膜与刮膜蒸发器除去大部分的醋酐与醋酸，得到酯化物的混合液。
[0030]按照操作方法，对进料比例、温度、停留时间对该反应的影响进行了研究，结果如表2：表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L
‑
乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，加完后搅拌反应得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10
o
C以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯。2.根据权利要求1所述的一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，其特征在于，所述步骤（1）中L
‑
乳酸溶液的质量分数为80%以上。3.根据权利要求1所述的一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，其特征在于，所述步骤（1）中的碱为K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KOH或者NaOH。4.根据权利要求1所述的一种制备（S）
‑
乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应得到乳酸钠溶液的温度为20 o
C
‑
100 o
C，优选40 o
C
‑
60
o
C。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：高梦，张秋华，陈熠，罗良豪，周中平，
申请(专利权)人：江西兄弟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：