【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用特异性地结合CD38的抗体、来那度胺和地塞米松的组合治疗新诊断的多发性骨髓瘤的方法
[0001]本文公开了使用特异性地结合CD38的抗体与来那度胺和地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤的方法。
[0002]序列表
[0003]本申请包含经由EFS
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技术介绍
[0004]多发性骨髓瘤是以浆细胞克隆不受控制地进行性增殖为特征的浆细胞恶性疾病。这种疾病会降低对感染的抵抗力，并导致严重的骨骼破坏(伴有骨痛、病理性骨折和高钙血症)、贫血、肾衰竭、神经系统并发症和高粘滞综合征，从而导致发病进展和最终死亡。
[0005]尽管存在多药剂疗法，但多发性骨髓瘤仍然无法通过标准化疗治愈。
[0006]仍然需要为前线环境提供新的治疗选择，以更好地控制疾病，并提供更深入、更持续的缓解和更好的长期结果，包括维持健康相关生活品质。
专利...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，其中当与向所述受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，所述方法实现了改善的临床疗效终点。2.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)资格的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用或用于施用达雷木单抗，其中达雷木单抗作为与来那度胺和地塞米松的联合疗法施用，并且其中当与向所述受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，所述方法实现了改善的临床疗效终点。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述改善的临床疗效终点是达到完全缓解(CR)或更好的可能性增加，达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好的可能性增加，达到微小残留病(MRD)阴性状态的可能性增加、多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低、无进展生存期(PFS)延长或达到30个月无进展生存率的可能性增加。4.根据权利要求3所述的方法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更高。5.根据权利要求3所述的方法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更高。6.根据权利要求3所述的方法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。8.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。9.根据权利要求8所述的方法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更高。10.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。11.根据权利要求10所述的方法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。12.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。13.根据权利要求12所述的方法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更高。14.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中患有新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者不符合HDC和ASCT的资格。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及介于约20mg和约40mg之间的地塞米松。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用；以及约20mg至约40mg地塞米松，其每周施用。19.根据权利要求18所述的方法，其中地塞米松在达雷木单抗施用日作为前用药施用。20.根据权利要求19所述的方法，其中静脉内施用达雷木单抗，口服施用来那度胺，并且静脉内施用或口服施用地塞米松。21.根据权利要求20所述的方法，其中自施用来那度胺、地塞米松或来那度胺和地塞米松两者。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中达雷木单抗由达雷木单抗的制造商在包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的单剂量小瓶中或在包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的单剂量小瓶中提供以供施用。23.根据权利要求22所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。24.根据权利要求23所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中在施用之前将达雷木单抗稀释于0.9％氯化钠中。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中在含达雷木单抗的药物产品标签上提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法实现了所述改善的临床疗效终点。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐剂量为以静脉内注射方式施用的16mg/kg。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗与来那度胺联合的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：地塞米松的推荐给药计划表为每周约20mg或约40mg。31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中达雷木单抗、来那度胺和地塞米松根据所述推荐给药计划表施用。32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合HDC和ASCT资格的受试者中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治
疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰
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梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D
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VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括药物相互作用数据，所述药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物
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药物相互作用。40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。41.根据权利要求32至40中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物产品相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。48.根据权利要求47所述的方法，其中达雷木单抗的分子量为约148kDa。49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中地塞米松可替代地塞米松等同物，其中所述地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。50.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括：a)向医疗保健专业人员(HCP)提供达雷木单抗；b)向所述HCP提供以下信息：当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗所述受试者实现了改善的临床疗效终点；其中执行步骤a)和b)使患有新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者通过所述HCP或通过所述HCP所指示的自施用来接受包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，从而治疗患有所述新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者。51.一种向HCP提供达雷木单抗以供所述HCP使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点，所述方法包括：a)制备达雷木单抗；b)向所述HCP提供以下信息：用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点；以及c)将达雷木单抗运送给所述HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供所述HCP购买达雷木单抗；从而向所述HCP提供达雷木单抗。52.一种为HCP提供治疗选择以使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点，所述方法包括：a)制备达雷木单抗；b)向所述HCP提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法实现了改善的临床疗效终点；以及c)将达雷木单抗运送给所述HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供所述HCP购买达雷木单抗，从而为所述HCP提供治疗选择。53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述受试者不符合HDC和ASCT的资格。54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性。
55.根据权利要求54所述的方法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更高。56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性。57.根据权利要求56所述的方法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。58.根据权利要求50至57中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性。59.根据权利要求58所述的方法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更高。60.根据权利要求50至58中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。62.根据权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及介于约20mg和约40mg之间的地塞米松。63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用；以及约20mg至约40mg地塞米松，其每周施用。64.根据权利要求50至63中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包括将地塞米松在达雷木单抗施用日作为前用药施用。65.根据权利要求50至64中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包括静脉内施用达雷木单抗、口服来那度胺以及静脉内或口服地塞米松。66.根据权利要求50至65中任一项所述的方法，其中达雷木单抗由达雷木单抗的制造商在包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的单剂量小瓶中或在包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的单剂量小瓶中运送或提供。67.根据权利要求66所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。68.根据权利要求67所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。69.根据权利要求66至68中任一项所述的方法，其中在施用之前将达雷木单抗稀释于0.9％氯化钠中。70.根据权利要求50至69中任一项所述的方法，其中在含达雷木单抗的药物产品标签
上提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法实现了所述改善的临床疗效终点。71.根据权利要求70所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐剂量为以静脉内注射方式施用的16mg/kg。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗与来那度胺联合的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg一次。74.根据权利要求73所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：地塞米松的推荐给药计划表为每周约20mg或约40mg。75.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中达雷木单抗、来那度胺和地塞米松根据所述推荐给药计划表施用。76.根据权利要求70至75中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合ASCT资格的受试者中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。78.根据权利要求76或77所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰
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梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。80.根据权利要求70至79中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D
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